简述
雌四醇(estetrol E4)是一种仅由胎儿肝脏产生的类固醇激素，化学名称1,3,5(10)三烯-3,15α,16α,17β-四醇。20世纪60到80年代对雌四醇的研究相对较多，普遍的观点认为它有弱的雌激素作用，但不能作为胎儿是否健康的监测指标之一。近20年以后对其的研究进入了低谷。近年雌四醇重又获关注，一系列关于E4的临床前研究提示，雌四醇可用于围绝经期及绝经后激素替代，骨质疏松的防治及口服避孕药[1-3]。
合成工艺
自雌四醇被发现以来，如何高效的合成雌四醇就成为人们研究的热点。现有的合成雌四醇的路线存在收率低，分离困难等问题。在由雌酚酮合成雌四醇的过程中，其中关键的一步为不对称双羟化反应，在不对称双羟化过程中会有对映异构体(15-β,16-β-二羟基)生成。作为以后雌四醇大规模生产过程中重要的质量控制标志物，雌四醇的异构体制备也显得尤为重要[4]。为了解决以上问题，科研人员做了大量尝试，得到优化工艺：以3-羟基-17β-羟基雌甾-1,3,5(10),15-四烯为原料，经过酚羟基保护，不对称双羟基化，水解三步制备雌四醇。该制备方法中，以3-羟基-17β-羟基雌甾-1,3,5(10),15-四烯为原料，利用烷氧基取代的苯甲酰基保护3-羟基，通过锇酸钾催化氧化进行不对称双羟基反应，在15,16位引入双α羟基，制备方法中无需使用成本高的化学试剂和催化剂，双羟基化具有高立体选择性，纯化分离容易，反应条件温和，操作简单方便，可以实现高纯度雌四醇(≥99.5%)的高效制备[5]。
分析检测
检测孕妇尿中雌四醇的含量，可以监测、评价胎儿宫内生长发育状况。文献报道的具体分析检测步骤如下：孕妇尿液经盐酸水解，乙醚提取，醋酐乙酰化衍生后，在气相色谱仪(GC)上进行定性，定量分析，用标准雌四醇四醋酸酯的保留时间判断，内标物环戊醚雌酮的峰面积内标定量计算雌四醇含量。经10例正常纤维妇女尿样(正常组)以及1例无脑胎儿妊娠者，1例贫血妊娠者，6例妊娠高血压者(8例，为不正常组)尿样测定结果，正常组10例尿中雌四醇均为阳性；不正常组8例尿中E4均为阴性。因此，妊娠者中有否雌四醇及雌四醇含量的高低可作为判断胎儿是否正常发育的标志之一[6]。
应用
一系列临床研究表明，雌四醇不但可以用于激素补充疗法(hormone replacement therapy，HRT)和女性口服避孕药，而且还在治疗自身免疫疾病，预防和治疗乳房肿瘤和结肠肿瘤，增强性欲，皮肤护理和伤口愈合等方面有重要应用[4]。例如，文献报道了一种用于在患者中缓解与子宫内膜异位相关的疼痛的包含雌四醇和屈螺酮的药物组合物，它在具有通过视觉模拟量表(VAS)评分测量的高水平，频率和/或强度的疼痛和/或伴有其他并发症例如子宫腺肌症或子宫肌瘤的患者中缓解与子宫内膜异位相关的疼痛的方面特别有效[7]。
参考文献
[1]佚名.雌四醇的研究进展[J].生殖医学杂志, 2009, 18(3):4.DOI:10.3969/j.issn.1004-3845.2009.03.038.
[2]张全,刘建立,霍秀琴,等.雌四醇监测胎儿的探讨[J].实用妇科与产科杂志, 1991.DOI:CNKI:SUN:ZGSF.0.1991-01-026.
[3]张全,王志清.雌四醇监测胎儿的探讨[J].军医进修学院学报, 1990, 11(1):2.DOI:CNKI:SUN:JYJX.0.1990-01-031.
[4]滕以龙.雌四醇及其异构体的合成[D].西北大学,2017.
[5]汤杰,戴龙华,刘时阳,等.一种制备高纯度雌四醇的方法:CN202311137408.9[P].
[6]骆传环,黄荣清.孕妇尿中雌四醇的检测[J].中华临床医药杂志:北京, 2002, 3(7):12-13.
[7]平山正史,野上正義.用于缓解或治疗疼痛的包含雌四醇和屈螺酮的组合物:CN202480014497.4[P].