背景及概述
AZD9291中间体1中文名称N¹-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N¹-甲基-N⁴-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺，是合成第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼的关键核心中间体，属于三芳胺类苯三胺衍生物。作为奥希替尼合成的重要前体，AZD9291中间体1广泛应用于医药化工领域，是肺癌靶向药物研发与工业化生产中的核心砌块，其质量直接影响目标药物的纯度与药效。
特性及应用
AZD9291中间体1CAS号1421372-66-8，分子式为C₂₅H₃₁N₇O，分子量445.56，常温下为类白色至灰色固体，具有良好的反应活性与结构稳定性。AZD9291中间体1分子中的邻苯二胺结构是核心活性位点，可与丙烯酰氯发生亲核加成-消除反应，构建奥希替尼的丙烯酰胺药效团，是连接中间体前体与目标药物的关键纽带。
制备工艺
AZD9291中间体1主要通过硝基中间体在Pd/C催化剂、甲醇溶剂中，氢气氛围下25℃氢化还原制得[1]，标准工艺收率可达100%。AZD9291中间体1的合成反应式如下图所示：
图1 AZD9291中间体1的合成反应式
方法一、
将硝基化合物VI（32.3g，68.2mmol）溶于150mL乙醇中，加入铁粉（5.7g，102.3mmol）、氯化铵（1.8g，34.1mmol）及15mL水，将混合物加热回流1小时。趁热经硅藻土过滤，滤饼用150mL乙醇-二氯甲烷混合液（体积比1:1）洗涤。滤液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取（100mL×3），再用100mL饱和食盐水洗涤。收集有机相，经无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到AZD9291中间体1（30.4g，68.2mmol），收率100%。
方法二、
将2-(4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-甲基氨基)-2-甲氧基-5-氨基)-4-氯嘧啶（5.4g，15.4mmol）与1-甲基-1H-吲哚（2.6g，20.0mmol）溶于100mL的1,2-二氯乙烷中，加入氢化钾（1.0g，24.6mmol），反应混合物于50℃搅拌反应8小时。通过薄层色谱（TLC）判断反应完全后，将反应液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后浓缩至干，用乙醇-异丙醇混合溶剂重结晶，得到AZD9291中间体1，为淡黄色固体（6.2g），收率90.2%。
参考文献
[1]Current Patent Assignee: NANJING YEWIN PHARMACENTICAL CO LTD - CN121202844, 2025, A.Location in patent: Paragraph 0039; 0050-0052; 0056; 0064-0066