介绍
去氧地胆草素（DET）作为一种天然倍半萜烯内酯化合物，目前已显示出多种生物活性，包括抗菌、抗疟疾、抗糖尿病等等。DET的抗癌活性也已被广泛报道，其通过靶向多个信号级联反应对宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌、结肠癌等具有抗癌活性。
图一 去氧地胆草素
作用
在肺癌中，去氧地胆草素抑制了A549细胞中ERK1/2、Akt、NF-κB信号通路的激活，但激活了JNK和p38信号通路，从而发挥肿瘤抑制作用。此外，多项研究显示了DET的安全性：较高浓度(35 μg/mL)的DET不会对从健康人体分离的外周血淋巴细胞引起毒性；与人结肠癌细胞(HCT116细胞，0.73 μg/mL处理72 h)相比，DET对人正常结肠上皮细胞(CCD841CoN细胞，21.69 μg/mL处理72 h)的细胞毒性相对较小，显示出30倍的细胞毒性差异。DET对癌细胞的选择性细胞毒性表明这种化合物对癌细胞具有特异性。DET可能是治疗肺癌的高潜力天然药物。DET降低了肺癌细胞A549细胞活力，IC50值为13.46 μg/mL,并且，在体内裸鼠异种移植模型中，DET抑制了裸鼠肿瘤生长。这些结果证实了DET对肺癌细胞生长的抑制作用。
图二 降低肺癌细胞活力
机制
去氧地胆草素通过多种机制诱导不同类型的癌细胞凋亡，如诱导细胞周期停滞、促进线粒体功能障碍、诱导活性氧生成、调节多种信号途径的激活或抑制等。侵袭和转移是癌症恶化的标志，基底膜和细胞外基质的降解决定了肿瘤侵袭和转移的开始。基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMPs)参与侵袭和转移，并在正常细胞中被基质金属蛋白酶抑制剂(Tlssue inhibitor of metalloproteinases, TIMPs)抑制。在癌细胞中，MMPs和TIMPs平衡被打乱，导致侵袭和转移。DET已被证明可抑制癌症侵袭和转移，在A549细胞中，DET下调MMP-9和MMP-2的表达，并上调TIMP2的表达DET诱导了肺癌细胞凋亡，并抑制了肺癌细胞的迁移和侵袭。
去氧地胆草素剂量依赖性地诱导了肺癌细胞自噬，表现为Beclin-1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的蛋白表达水平升高，因此，DET抗肺癌的机制与自噬密切相关。去氧地胆草素抑制了肺癌细胞和肿瘤组织中mTOR及其下游分子p70S6K和4E-BP1的激活，从而抑制了mTOR信号通路，激活了自噬。DET诱导肺癌细胞自噬可能也是其抗肿瘤特性的机制之一[1]。
参考文献
[1]杨钊,马凯,王壮壮,等.去氧地胆草素对肺癌细胞自噬和mTOR信号通路的影响[J].西部医学,2024,36(12):1741-1747.