4-氟-3-羟基苯甲酸（4-Fluoro-3-hydroxybenzoic acid，CAS: 51446-31-2）为白色固体，熔点为214-218 ℃，分子式C7H5FO3，分子量156.11，其外观如图1所示。
图1. 4-氟-3-羟基苯甲酸外观
制备方法
向配备有回流冷凝管的500 mL圆底烧瓶中加入4-溴-1-氟-2-甲氧基苯（25 g, 0.105 mol），溶于150 mL无水N,N-二甲基甲酰胺中。向其中加入氰化亚铜（12 g, 0.13 mol）。反应混合物在氮气保护下搅拌并加热回流（约155 °C）24小时。反应完成后（通过TLC监测），冷却反应混合物，用水稀释后过滤以除去铜盐。滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，得到4-氟-3-甲氧基苯甲腈。将上述所得粗品腈溶于150 mL 48%氢溴酸中，于90 °C加热回流6小时。反应完毕后，冷却混合物，用碳酸氢钠水溶液中和。过滤析出的固体，用冷水洗涤，经乙醇-水重结晶，得纯品4-氟-3-羟基苯甲酸，为白色固体（18.6 g，产率71%）。[1]
应用
4-氟-3-羟基苯甲酸是多种生物活性化合物合成过程中的重要中间体，在药物化学、材料化学等领域具有广泛的应用。
4-氟-3-羟基苯甲酸是制备阿科拉米迪斯（结构见图2）的重要原料，阿科拉米迪斯是一种口服小分子转甲状腺素蛋白稳定剂，由BridgeBio Pharma公司开发，于2024年11月22日获美国FDA批准上市，商品名Attruby，用于治疗野生型或遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。该药物通过与TTR四聚体的甲状腺素结合位点结合，稳定TTR四聚体结构，防止其解离为单体，从而抑制淀粉样蛋白在心肌组织中的沉积。阿科拉米迪斯是首个能实现TTR近完全稳定（≥90%）的药物。关键III期ATTRibute-CM临床试验显示，与安慰剂相比，阿科拉米迪斯治疗30个月可显著降低全因死亡率与心血管相关住院的复合终点（HR 0.64），使年度心血管住院率降低约50%。最常见的不良反应为轻度腹泻和上腹痛。
图2. 阿科拉米迪斯化学结构
参考文献
[1] Savaliya, Alpesh Laxmanbhai; Savani, Bhavesh Amarshi; Patel, Hemant Pragajibhai; Kakadiya, Ankit Jivraj; Savaliya, Parth Shantibhai; Radadiya, Ratilal Gordhanbhai; Mangukiya, Vimal Bharatbhai; Patel, Yash Hareshbhai; Panchani, Raj Chaturbhai.An improved synthesis of 4-fluoro-3-hydroxybenzoic acid and intermediates thereof for acoramidis synthesis:IN202521064242 A.2025-07-25.