简介
司帕生坦是美国BMS公司研发的首创性抗高血压药物，也是首个减少免疫球蛋白A肾病蛋白尿的非免疫抑制药物，这款药物的研发历时三十年，从二十世纪九十年代启动内皮素受体拮抗剂研究，发现磺酰氨基噻唑苗头化合物开始，到 2023年作为双靶标药物成功上市，整个研发过程完全依托药物化学构效关系的实验探索。司帕生坦是血管紧张素II受体和内皮素A受体双功能拮抗剂，其化学结构设计借用了血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦的重要片段，研究人员基于两个受体结合域的相似性，在联苯骨架上完成了部分结构的移栽改造，且司帕生坦对两个受体具备相近的活性强度，这一特性为临床的剂量设计和用药方案制定提供了重要便利。除了发挥降压作用，司帕生坦还能有效减少免疫球蛋白A肾病和局灶节段性肾小球硬化症患者的蛋白尿，是目前首个针对免疫球蛋白A肾病蛋白尿的非免疫抑制类药物[1]。
司帕生坦的性状
结构优化进展
司帕生坦的研发背景源于高血压临床治疗的实际需求，高血压作为多因素引发的心血管疾病，现有钙拮抗剂、普利类、沙坦类等多种单一靶点降压药，但多数患者的血压难以通过单一药物得到有效控制，而司帕生坦针对的AT₁和ETₐ靶点，对应人体中血管紧张素II和内皮素I两种强力缩血管多肽，二者存在双向正反馈机制，是治疗高血压的理想靶标，动物实验证实同时阻断这两个靶点的降压和心血管保护效果优于单靶标，这也成为司帕生坦研发的核心理论支撑，而在司帕生坦上市前，相关AT₁和ETₐ拮抗剂均为单一靶点药物，且ETₐ拮抗剂主要用于肺动脉高压治疗，双靶标降压药存在临床空白。
司帕生坦的研发起点是20世纪90年代BMS公司的化合物库普筛工作，研究人员发现抗菌药磺胺噻唑可抑制ET与血管平滑肌细胞的结合，这一苗头化合物为司帕生坦的研发奠定了基础，随后研究人员针对含磺酰胺的杂环化合物开展活性评价，得出的构效关系结论为司帕生坦后续的结构优化指明了方向，包括噻唑可被3,4-二甲基异噁唑置换、苯环对位氨基需连接适宜体积疏水片段等，这些关键发现成为司帕生坦研发过程中结构设计的重要依据。司帕生坦的研发过程中经历了多轮化合物结构演化，研究人员先保持3,4-二甲基异噁唑氨磺酰基不变探索芳香氨基片段，发现萘为母核的1,5-取代模式化合物能增强活性，其中5-二甲氨基化合物的ETₐ受体拮抗活性最强，且在DOCA大鼠高血压模型中证实其口服吸收性，这一阶段的研究为司帕生坦的核心骨架设计积累了关键数据，也让研究人员明确了提升化合物亲脂性对增强司帕生坦研发中关键中间体活性的重要性[1]。
参考文献
[1] 郭宗儒. 作用于双靶标的首创性抗高血压药物司帕生坦 [J]. 药学学报, 2025, 60 (08): 2643-2648. DOI:10.16438/j.0513-4870.2023-0445.