简介
3-氯-2-氰基吡啶是一种重要的吡啶类精细化工中间体，常温下通常为淡黄色粉末或结晶，易溶于DMF、乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于水。该化合物主要用作医药、农药及含氮杂环化合物合成中间体，可在甲醇钠碱性条件下发生亲核取代反应，用于制备甲氧基取代吡啶衍生物。
3-氯-2-氰基吡啶的性状
合成
方法一：将3.5 g 2,3-二氯吡啶和40 mL无水DMF装入烘箱干燥、氮气净化的烧瓶中。向该溶液中添加Pd（PPh3）4 2.1 g（18 mmol）氰化锌和2.8 g（2.4 mmol）。将混合物加热至95℃。3小时后，向混合物中添加k2CO3。用Et2O（5x）萃取混合物。闪蒸组合的有机层。用H2O（2x）清洗组合的有机层。在MgSO4上干燥组合有机层。减压除去溶剂得到标题化合物3-氯-2-氰基吡啶[1]。
方法二：将KI（0.1当量）添加到反应管中相应吡啶（0.5 mmol）、Cu（OAc）2（1.0当量）、过氧化二叔丁基（3.5当量）、氰基烯烃衍生物（2.0当量）和DMF（2.0 ml）的混合物中。在135°C的温度下，在空气中搅拌反应混合物24小时。用乙酸乙酯（15 mL×3）萃取反应混合物。用盐水冲洗组合的有机层。在MgSO4上干燥混合物。真空浓缩混合物。在硅胶（石油醚/乙酸乙酯=19:1）上通过柱层析纯化残余物，得到标题化合物3-氯-2-氰基吡啶[2]。
用途
3-氯-2-氰基吡啶主要用作医药及有机合成中间体，可在碱性条件下经亲核取代反应制备含甲氧基取代的吡啶类衍生物。例如：在N2下，将DMF（10 mL）中的3-氯-2-氰基吡啶（2.0 g，14.43 mmol，1.0 eq.）溶液逐滴加入MeONa（3.1 g，57.74 mmol，4.0 eq.）溶液中。在25°C下搅拌反应12小时。用H2O（40 mL）淬灭反应混合物，用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取。用盐水（40 mL×3）冲洗组合的有机层。在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩得到产物[3]。
参考文献
[1] Metabolism-Directed Optimization of 3-Aminopyrazinone Acetamide Thrombin Inhibitors. Development of an Orally Bioavailable Series Containing P1 and P3 Pyridines By: Burgey, Christopher S.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 461-473.
[2] Copper-catalyzed cyanation of heterocycle C-H bonds with ethyl(ethoxymethylene)cyanoacetate as a cyanating agent and its mechanism By: Li, Ze-lin; et al. Organic Chemistry Frontiers (2018), 5(11), 1848-1853.
[3] Identification of Potent, Broad-Spectrum Coronavirus Main Protease Inhibitors for Pandemic Preparedness By: Barkan, David T.; et al. Journal of Medicinal Chemistry (2024), 67(19), 17454-17471.