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非成瘾性中枢镇咳药物氯哌斯汀 (Cloperastine)，又称咳安定，CAS号为3703-76-2。咳嗽属最为常见的临床症状之一,其病因则是位于喉部和上呼吸道处的敏感受体由于受到某些因素刺激所致。目前镇咳药主要有外周性和中枢性两类,其中前者以左羟丙哌嗪为代表,但有关研究揭示它仅对支气管炎和哮喘等相关咳嗽有效,实际镇咳谱有限;而中枢性作用药物可待因，存在中枢神经系统副作用。在临床应用时，儿童和老年患者有所限制。相比之下,咳安定已经临床对照试验确认对所有年龄段、慢性和急性病因所致咳嗽缓解有效,且其没有镇静和兴奋等中枢性副反应,并具有起效快,对成人慢性阻塞性肺疾和血管紧张素转化酶抑制剂所致咳嗽患者,氯哌斯汀也可以减少咳嗽强度及其频率。
咳安定镇咳作用确切,加之其耐受性和安全性均好，与呼吸道疾病治疗药物如抗菌药、非甾体抗炎药物和皮质激素等无药物相互作用,尤其可以用作儿童以及老年患者用药,因此,该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。
现有的咳安定其主要合成方法如下:
专利EP0385491公开一种咳安定的制备方法,以4-氯二苯甲醇为原料,用硫酸做催化剂,苯作溶剂回流反应得醚化物，然后在醇溶剂中与哌啶反应得咳安定。由于该方法在工艺路线中采用浓硫酸作催化剂,虽然其催化活性好,但是由于其强酸性会严重腐蚀生产设备，使得设备成本大大增加,长期使用将给工业生产和环境污染带来众多问题;反应采用苯作溶剂，人用药品注册技术要求国际协调会(简称ICH) 定义苯为第一类溶剂,控制其溶剂残留小于2ppm,应避免使用;同时醚化物与哌啶反应过程中产生大量的酸与哌啶成盐,严重影响反应的正向进行，从而大大降低了收率。因此,该方法不利于工业化批量生产。
专利EP0894794A、CN102336723A均采用4-氯二苯甲醇为原料,与氯乙基哌啶盐酸盐反应制得咳安定,虽然只有一步反应,但是工艺中用到了强腐蚀性的氢氧化钠,且大大过量,后处理过程中需用大量的浓盐酸中和以除去,产生了大量的废水,长期使用会对设备造成严重腐蚀，同时大量的废水也造成了环境污染。因此,该方法也不利于工业化批量生产。
生产方法[1]
1.醚化物(III)的生产
在反应釜中,分别加入4-氯二苯甲醇(V)(60.0kg,274.35mol)、2-氯乙醇(IV)(33.1kg,411.18mol)、硫酸氢钠(10.8kg,90mol)、甲苯90.0kg,开启搅拌,升温至95C~100℃保温反应2小时,反应结束后冷却至45C~50℃,过滤，100kg饮用水分两次洗涤有机相,有机相减压浓缩至干,得醚化物(III)(HPLC纯度> 99.0%,收率94.5%)。
2.咳安定(I)的生产
在反应釜中，加入醚化物(III)(70.0kg,248.93mol)、哌啶(II)(31.8kg,373.40mol)、碳酸钾(51.6kg,373.40mol),开启搅拌,升温至100C~105℃保温反应4小时,反应结束后冷却至45℃~50℃,过滤,有机相加300kg纯化水,析出结晶,无水乙醇重结晶得咳安定(I)(HPLC纯度> 99.0%,含量99.86%，总收率86.5%)。
参考文献
[1] 重庆康乐制药有限公司. 一种氯哌斯汀的工业化制备方法:CN201410773228.4[P]. 2015-04-22.