研究背景
BMS-986165即氘可来昔替尼(deucravacitinib)，是近年来发展较为迅速的一种新型选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂。它于2022年9月9日经美国FDA批准上市，用于治疗适合全身治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病的成人患者。在我国，2023年10月获得国家药品监督管理局的上市。临床实验表明，BMS-986165氘代结构稳定，可有效规避低选择性伯酰胺代谢物的产生，具有良好疗效，安全性较高，患者可耐受[1]。临床研究中，BMS-986165常见不良反应为上呼吸道感染，血肌酸激酶升高，单纯疱疹，口腔溃疡等[2]。常温常压下，BMS-986165原料药表现为白色至淡黄色固体粉末，稳定性较高。
作用机理
BMS-986165通过与酪氨酸激酶2(TYK2)调控域的特异性结合对TYK2发挥抑制作用，抑制TYK2变构，进而抑制TY2活性。它对TYK2具有高选择性和高亲和力，对JAK激酶1-3(JAK1-3)无明显抑制效应。与其他JAK抑制剂相比，BMS-986165不引发其他JAK激酶的广泛应答，无脱靶效应，可有效抑制银屑病相关的I型干扰素(IFN)，白细胞介素(IL)-12和IL-23通路[2]。
制备方法
BMS-986165的制备方法[3]包括以下步骤： (1)化合物I与化合物II在存在或不存在碱的条件下反应制备得到化合物III； (2)化合物III与化合物IV在过渡金属催化剂、碱、配体条件下反应制备得到化合物V； (3)化合物V与氘代甲醇在下述两个条件其中之一中进行： 条件一：金属盐、配体和碱条件下进行反应制备得到化合物VI； 条件二：酸条件下进行反应制备得到BMS-986165 VI(制备路线如下）。 除该路线外，也可以通过以下步骤实现BMS-986165的制备[3]： (1)化合物I与化合物II在存在或不存在碱的条件下反应制备得到化合物III； (4)化合物III与氘代甲醇在下述两个条件其中之一中进行： 条件一：金属盐、配体和碱条件下进行反应制备得到化合物VII； 条件二：酸条件下进行反应制备得到化合物VII； (5)化合物VII与化合物IV在过渡金属催化剂、碱和配体条件下反应制备得到BMS-986165 VI(制备路线如下）。
同位素杂质含量分析法
文献提供了一种氘可来昔替尼同位素杂质含量分析方法[3]：针对氘可来昔替尼中由于原料及生产工艺引入的不同氘代同位素杂质检测，利用未氘代的杂质采用标准加入法进行测定，然后使用高分辨质谱联用进行检测分析。该方法具有反应选择性好、仅需使用常规未氘代杂质、不需制备其余同位素杂质、操作简便、专属性及准确度好、灵敏度高等优点，避免了常规质谱同位素测定方法导致的同位素杂质含量检出偏大的问题，适合工业化生产中氘可来昔替尼的同位素含量测定[4]。
应用研究
银屑病是一种慢性，复发性，免疫介导的皮肤和关节疾病，全球范围内广泛分布，对人的身心健康造成极大损害。目前银屑病的治疗方案主要是控制症状为主，尚无有效治愈银屑病的方法。临床试验结果表明，新型药物BMS-986165能显著减少银屑病皮损面积和改善患者生活质量，有效性和安全性良好，药动学特征良好，有望成为治疗斑块型银屑病，泛发性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病等自身免疫性疾病的治疗药物[2]。除此之外，以BMS-986165或其可药用盐，乌帕替尼，迪高替尼等JAK抑制剂与阿普斯特，地法米司特等PDE4抑制剂进行一种或多种组合，协同增效，可以得到一种用于治疗炎症性疾病的有效组合物[5]。
参考文献
[1]余艳平,陈程,范昭泽,等.用于治疗银屑病的新型选择性TYK2抑制剂氘可来昔替尼(deucravacitinib)[J].中国皮肤性病学杂志, 2024, 38(5):585-590.
[2]邢俊香,侯立强,孙燕,等.新药Deucravacitinib在中重度银屑病中的治疗作用[J].中国医药导刊, 2023, 25(12):1230-1235.DOI:10.3969/j.issn.1009-0959.2023.12.009.
[3]朱富强,邵文博.一种氘可来昔替尼的制备方法:202410379082[P].
[4]刘东宇,陈叶,刘荣,等.一种氘可来昔替尼同位素杂质含量分析方法:202410257728[P].
[5]储昭兴,莫佳佳,赵炎,等.用于治疗炎症性疾病的药物组合物:CN202310839688.1[P].