1-Boc-L-吖啶-2-羧酸是药物化学与多肽合成中常用的手性杂环氨基酸砌块，核心用于构建含氮杂环的药物分子与环肽。1-Boc-L-吖啶-2-羧酸为白色至类白色固体，溶于DMSO、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯；难溶于水。
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1、(S)-2-氨基甲酰基-氨杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(C-1)的制备：将TEA(10.4mL,74.5mmol)加入1-Boc-L-吖啶-2-羧酸(7.50g,37.3mmol)存在于THF(85mL)的0℃溶液中,在0℃下将所得的混合物搅拌20min,然后加入氯甲酸乙酯(3.82mL,39.1mmol)(放热)。反应混合物在0℃下搅拌20min,然后加入25%含水NH3(62.7mL,447mmol)的THF(25mL)溶液,然后使所得的混合物达到室温并在室温下持续45min。所述混合物在真空中浓缩以除去溶剂,然后将残余物溶于DCM和水中,分离有机层并将无机层用DCM(2x) 萃取。混合的有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩,从而产生呈白色固体的标题化合物C-1,其在未经纯化的情况下进一步使用[1]。
2、(S)-2-(2-重氮乙酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将1-Boc-L-吖啶-2-羧酸(1.80克,8.95毫摩尔)在四氢呋喃(90.0毫升)中的溶液冷却至0℃并加入氯甲酸异丁酯(1.30毫升,9.85毫摩尔)和三乙胺(1.50毫升，10.7毫摩尔)。在室温下搅拌1小时后,滤除铵盐并减压浓缩滤液。将所得残留物溶解在乙腈(90.0毫升)中并加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(13.5毫升，26.8毫摩尔)。在室温下搅拌7小时后,向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水和乙酸乙酯。水层用乙酸乙酯萃取,有机层用水和盐水洗涤,然后经硫酸钠干燥并减压浓缩。所得残留物用硅胶柱提纯(己烷/乙酸乙酯=90/10至75/25)以提供标题化合物(1.40克,6.22毫摩尔,69%)[2]。
3、9189A2合成：将化合物9185A6(200.0mg,0.562mmol),化合物1-Boc-L-吖啶-2-羧酸(124.0mg,0.621mmol),三乙胺(170.0mg,1.682mmol)和HATU(277.0mg,0.732mmol)加入到四氢呋喃(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:100)得到白色固体化合物9189A2(225mg，收率74％)[3]。
参考文献
[1] 埃科特莱茵药品有限公司. 作为食欲素受体拮抗剂的氮杂环丁烷酰胺衍生物:CN201480015297.7[P]. 2015-11-11.
[2] 大日本住友制药株式会社. N-酰基环胺衍生物或其可药用盐:CN201180023571.1[P]. 2013-01-16.
[3] 苏州信诺维医药科技有限公司. 一种嘧啶胺类化合物、其制备方法及应用:CN202010263167.2[P]. 2020-06-12.