6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯主要作为合成杀虫剂、除草剂中间体，同时也是合成抑制肿瘤药物、降血脂药物的主要片段，近几年需求量逐渐增加。6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯为类白色至淡黄色固体，可溶于DCM、乙酸乙酯、甲醇等有机溶剂，难溶于水，是合成具有降脂、抗肿瘤增殖活性的哒嗪类衍生物的关键砌块；可通过氯原子的亲核取代（如与胺、醇、硫醇反应）构建多样化的哒嗪环药物分子。
合成方法
第一步环合反应,6-氧代 -1,6-二氢吡嗪-3-羧酸(2)的合成:2-氧代戊二酸500g加入到装有500mL蒸馏水,200mL乙醇的反应瓶中,室温搅拌下缓慢滴加218mL水合肼(80%),搅拌2h,降温抽滤,得6-氧代-1,6-二氢吡嗪-3-羧酸(2)白色粉末450g，质量收率90.0%(以2-氧代戊二酸计),MP:196.3~197.0℃,产物可直接用于下步消除脱氢反应。
第二步消除反应,6-羟基哒嗪-3-羧酸(3)的合成:450g(2)加入1000mL溶剂中,在回流条件下，搅拌下慢慢加入固体脱氢剂，脱氢剂加完以后,加入一定量蒸馏水，冷却抽滤，水洗，得白色固体411.75g，质量收率91.5%(以2计)。MP:243.3~243.7℃,产物可直接用于下步酯化反应。
第三步酯化反应,6-羟基哒嗪-3-羧酸甲酯(4)的合成:在3000mL甲醇中加入411.7g(3),溶解后搅拌下慢慢通入一定量的的HCl气体,回流反应3h,冷却,抽滤,得白色固体436.87g,质量收率106.1%(以3计),MP:186.5~186.7℃(文献值186℃)，可直接用于下步氯化反应。
第四步氯代反应,6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1)的合成:将436.87g(4)加入三口瓶中,加入2000mL三氯氧磷,搅拌下回流反应2h,蒸干三氯氧磷后搅拌下加入2000mL冰水中，有类白色固体析出,滤液用碳酸钠溶液调pH值至7~8,抽滤,水洗得产物400.6g，质量收率91.7%(以4计),MP:149.1~149.3℃(文献值149℃),纯度99.2%(HPLC)。1H-NMR[300MHz,(CD3)2SO]δ:4.00(s,3H,CH3),8.14~8.17(d,1H,CH),8.27 ~8.30(d,1H,CH)[1]。
参考文献
[1] 曹龙海,于振,王文彬. 6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯的合成研究[J]. 化学与粘合,2023,45(6):508-510. DOI:10.3969/j.issn.1001-0017.2023.06.006.