背景及概述[1][2]
洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是个丙酸类前体型非甾体抗炎 药(NSAIDs)，系由日本三共株式会社研发，并于1986年7月在日本上市，注册商品名为乐松。洛索洛芬钠是一种新型的NSAIDs，该药是一个前体药物，本身没有活性，口服后需经肝脏代谢，将其转化成trans-OH体以后才能发挥其治疗作用，其应用范围广，可用于骨性关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、腰痛、颈肩腕综合征等，也常用于手术、拔牙后的疼痛以及 急性上呼吸道炎症等病症。
制备[1]
实施例1：苯丙酮(化合物Ⅰ)的制备
向100ml的三口烧瓶中依次加入苯(86ml)、三氯化铁(9.4g，58.0 mmol)，冰浴下降温，滴加丙酰氯(8.9g，96.0mmol)，投料完毕，油浴 升温至50～60℃，反应10小时。反应完毕，将反应液加入碎冰中，然后 调节溶液pH为2-3。用乙酸乙酯萃取上述混合溶液2-3次，依次用水、饱 和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得苯丙酮12.3g，收率 96％。
实施例2 ：2-氯代苯丙酮(化合物Ⅱ)的制备
将苯丙酮(7.2g，53.73mmol)溶于三氯甲烷(100ml)，然后慢慢加 入对甲苯磺酸(15.3g，80.60mmol)，最后加入1，3-二氯-5，5-二甲基海 因(6.35g，32.24mmol)，在70～80℃下反应10小时，反应完毕，将反应液倒入100ml水中，用二氯甲烷萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗 涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到化合物Ⅱ8.6g， 收率95％。
实施例3：2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧六环(化合物Ⅲ)的制备
将2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中，依 次加入1,3-丙二醇(1.25g，16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)， 在130～140℃下反应15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙 酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩得到化合物Ⅲ3.13g，收率93％。
实施例4： 2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧五环(化合物Ⅲ)的制备
将2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中，依 次加入乙二醇(1.01g，16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)， 在130～140℃下反应15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙 酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩得到化合物Ⅲ3.03g，收率96％。
实施例5： 2-(1-氯乙基)-5,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧六环(化合物Ⅲ)的制备
将2-氯苯丙酮(2.50g，14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中，依 次加入新戊二醇(1.70g，16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g，22.25mmol)， 在130～140℃下反应15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙 酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压 浓缩得到化合物Ⅲ3.55g，收率94％。
实施例6：2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制备
将化合物Ⅲ(9.1g，40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，然 后加入氧化锌(0.36g，4.5mmol)，在130～140℃下反应10小时，然后加 入30％NaOH水溶液，回流10小时，反应完毕，将反应液倒入水中，浓 盐酸调节水相pH为2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐水 洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物Ⅳ 5.1g，收率 85％。
实施例7：2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制备
将化合物Ⅲ(9.1g，40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中，然 后加入二氯化锌(0.68g，5.00mmol)，在130～140℃下反应10小时，然 后加入30％NaOH水溶液，回流10小时，反应完毕，将反应液倒入水中， 浓盐酸调节水相pH为2-3，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、饱和食盐 水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物Ⅳ 5.52g，收 率92％。
实施例8：2-苯基丙酸甲酯(化合物Ⅴ)的制备
将化合物Ⅳ(3g，20mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入氯化亚砜(7.2 g，60mmol)，在40～50℃下搅拌10小时，反应完毕，向反应液中加入 水，乙酸乙酯萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩，得到化合物Ⅴ3.13g，收率为96％。GC纯度为97％。
实施例9：2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制备
低温条件下，在250ml的四口反应瓶中加入氯磺酸(14.2g，122 mmol)、三氯化铁(9.9g，61mmol)、多聚甲醛(5.5g，183mmol)，2- 苯基丙酸甲酯(9.2g，61mmol)，投料完毕，室温搅拌20小时。反应完毕， 将反应液倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取水相，然后依次用水、5％碳 酸钠水溶液洗涤有机相两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得粗品。 粗品经蒸馏纯化得到化合物Ⅵ 10.4g，收率80％，经GC检测含量为82％。
实施例10：2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(化合 物Ⅶ)的制备
将实施例14得到的化合物Ⅵ(5g，23.5mmol)、2-羰基甲酯环戊酮 (5g，35.2mmol)和氢氧化钠(1.4g，35.2mmol)的甲苯溶液，升温至 110-120℃下，搅拌15小时。反应完毕，将反应液倒入水中，静置分层， 调节水相pH为3-4，然后用甲苯萃取两次，依次用水、饱和食盐水洗涤 有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得到化合物Ⅶ 6.6g，收率 89％，经HPLC检测含量为82％。
实施例11：2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物Ⅷ)的制备
向25ml的圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅶ(47g，含量84％，125.8 mmol)、48％HBr(60ml)和冰醋酸(15ml)，加热回流15小时。反应完 毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫 酸钠干燥，减压浓缩有机相，然后用乙酸乙酯-正己烷析晶，抽滤，得到 化合物Ⅷ 25g，收率82％，经HPLC检测含量为99％。
实施例12：洛索洛芬钠的制备(化合物Ⅸ)
将化合物Ⅷ(20g，0.08mmol)溶于乙醇(100ml)中，室温下，向 上述溶液中滴加30％氢氧化钠溶液，并使其pH为7-8。滴加完毕，继续 搅拌6小时，逐渐析出晶体，抽滤，得到洛索洛芬钠粗品，然后用乙醇- 异丙醚混合溶液重结晶后，抽滤得到洛索洛芬钠19.5g，收率85％，HPLC 检测纯度为99％，保留时间与标准品对照完全一致。
药理作用[2]
洛索洛芬钠为苯丙酸类非甾体消炎药，具有较好的镇痛消炎作用，尤其是镇痛作用较强，其作用机理为抑制前列腺素合成，其作用点为环氧化酮。本品为前体药物，经消化道吸收后变换成活性代谢物e而发挥作用。
1、镇痛作用（1）在Randall-Selitto法（炎症足加压法：大鼠口服）试验中，洛索洛芬钠的ED50值为0.13mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强10～20倍。（2）在大鼠热炎症性疼痛法（大鼠口服）试验中，洛索洛芬钠的ID50值为0.76mg/kg，镇痛作用与萘普生相同，比吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强3～5倍。 （3）在大鼠慢性佐剂关节炎疼痛法（大鼠口服）试验中，洛索洛芬钠的ED50值为0.53mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强4～6倍。（4）本品的镇痛作用部位为末梢，属外周性的。
2、抗炎症作用洛索洛芬钠对角叉菜胶浮肿（大鼠）、佐剂关节炎（大鼠）等的急性及慢性炎症，显示与酮洛芬及萘普生几乎同等的抗炎症作用。
3、解热作用洛索洛芬钠对酵母引起的发热（大鼠），显示与酮洛芬及萘普生几乎同等、吲哚美辛的约3倍的解热作用。 毒理研究：致癌性、生殖毒性、遗传毒性和长期毒性未见文献报导。
临床应用和适应症[2]
类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症，以及手术后、外伤后及拔牙后的镇痛消炎，急性上呼吸道炎症的解热镇痛。
不良反应[2]
洛索洛芬钠是一前体药物，在吸收入血前对胃肠道无刺激，也没有明显治疗作用，只有吸收入血后转化成活性代谢物才发挥作用，因此，对胃肠道无明显刺激作用，耐受性好，副作用低。消化系统不适较多见如腹痛、胃部不适、恶心、呕吐、食欲不振、便秘、烧心等，有时会出现皮疹、瘙痒、水肿、困倦、头痛、心悸等，偶见休克、急性肾功能不全、肾病综合症、间质性肺炎以及贫血、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多以及AST、ALT、ALP升高等。
药物相互作用[2]
1、洛索洛芬钠片与香豆素类抗凝血药、磺酰脲类降血糖药同时应用时，会增加这些药物的作用，这些药物应减量使用。 2、与新喹诺酮类抗菌药（依诺沙星等）合用有时会引起痉挛。 3、与磺酮类降血糖药合用是，能增强这些药物的降血糖作用，应注意减量。 4、与噻嗪类利尿剂合用时，能减弱这些药物的利尿剂降血压作用。 5、与锂制剂合用时，可能增加血液中锂浓度而导致锂中毒，合用时应减量。
注意事项[2]
1、要注意用消炎镇痛药治疗是对症治疗。 2、慢性疾病，手术后及外伤时应避免同一种药物长期使用。 3、如长期用药，要定期进行尿液、血液学及肝、肾功能等临床检查，如发现异常应采取减量、停药等适量措施。 4、应用于因感染而引起的炎症时，要合用适当的抗菌药物，并仔细观察，慎重给药 5、避免与其它消炎镇痛药同用。 6、有消化性溃疡既往史，心、肝、肾功能障碍及既往史，血液学异常及既往史，支气管喘息、过敏症既往史及高龄患者慎用
主要参考资料
[1] CN201510061438.5 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法
[2] 洛索洛芬钠片说明书