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洛索洛芬钠的说明书

发布日期:2019/6/19 9:04:30

背景及概述[1][2]

洛索洛芬钠(Loxoprofen Sodium)是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎 药(NSAIDs),系由日本三共株式会社研发,并于1986年7月在日本上市,注册商品名为乐松。洛索洛芬钠是一种新型的NSAIDs,该药是一个前体药物,本身没有活性,口服后需经肝脏代谢,将其转化成trans-OH体以后才能发挥其治疗作用,其应用范围广,可用于骨性关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、腰痛、颈肩腕综合征等,也常用于手术、拔牙后的疼痛以及 急性上呼吸道炎症等病症。

制备[1]

实施例1:苯丙酮(化合物Ⅰ)的制备

向100ml的三口烧瓶中依次加入苯(86ml)、三氯化铁(9.4g,58.0 mmol),冰浴下降温,滴加丙酰氯(8.9g,96.0mmol),投料完毕,油浴 升温至50~60℃,反应10小时。反应完毕,将反应液加入碎冰中,然后 调节溶液pH为2-3。用乙酸乙酯萃取上述混合溶液2-3次,依次用水、饱 和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得苯丙酮12.3g,收率 96%。

实施例2 :2-氯代苯丙酮(化合物Ⅱ)的制备

将苯丙酮(7.2g,53.73mmol)溶于三氯甲烷(100ml),然后慢慢加 入对甲苯磺酸(15.3g,80.60mmol),最后加入1,3-二氯-5,5-二甲基海 因(6.35g,32.24mmol),在70~80℃下反应10小时,反应完毕,将反应液倒入100ml水中,用二氯甲烷萃取两次,依次用水、饱和食盐水洗 涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得到化合物Ⅱ8.6g, 收率95%。

实施例3:2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧六环(化合物Ⅲ)的制备

将2-氯苯丙酮(2.50g,14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中,依 次加入1,3-丙二醇(1.25g,16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g,22.25mmol), 在130~140℃下反应15小时。反应完毕,将反应液倒入水中,用乙酸乙 酯萃取,然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压 浓缩得到化合物Ⅲ3.13g,收率93%。

实施例4: 2-(1-氯乙基)-2-苯基-1,3-二氧五环(化合物Ⅲ)的制备

将2-氯苯丙酮(2.50g,14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中,依 次加入乙二醇(1.01g,16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g,22.25mmol), 在130~140℃下反应15小时。反应完毕,将反应液倒入水中,用乙酸乙 酯萃取,然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压 浓缩得到化合物Ⅲ3.03g,收率96%。

实施例5: 2-(1-氯乙基)-5,5-二甲基-2-苯基-1,3-二氧六环(化合物Ⅲ)的制备

将2-氯苯丙酮(2.50g,14.84mmol)溶于二甲基亚砜(55ml)中,依 次加入新戊二醇(1.70g,16.32mmol)和对甲苯磺酸(4.22g,22.25mmol), 在130~140℃下反应15小时。反应完毕,将反应液倒入水中,用乙酸乙 酯萃取,然后依次用水、饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压 浓缩得到化合物Ⅲ3.55g,收率94%。

实施例6:2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制备

将化合物Ⅲ(9.1g,40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中,然 后加入氧化锌(0.36g,4.5mmol),在130~140℃下反应10小时,然后加 入30%NaOH水溶液,回流10小时,反应完毕,将反应液倒入水中,浓 盐酸调节水相pH为2-3,用乙酸乙酯萃取,然后依次用水、饱和食盐水 洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到化合物Ⅳ 5.1g,收率 85%。

实施例7:2-苯基丙酸(化合物Ⅳ)的制备

将化合物Ⅲ(9.1g,40.00mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)中,然 后加入二氯化锌(0.68g,5.00mmol),在130~140℃下反应10小时,然 后加入30%NaOH水溶液,回流10小时,反应完毕,将反应液倒入水中, 浓盐酸调节水相pH为2-3,用乙酸乙酯萃取,然后依次用水、饱和食盐 水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到化合物Ⅳ 5.52g,收 率92%。

实施例8:2-苯基丙酸甲酯(化合物Ⅴ)的制备

将化合物Ⅳ(3g,20mmol)溶于甲醇(40ml)中,加入氯化亚砜(7.2 g,60mmol),在40~50℃下搅拌10小时,反应完毕,向反应液中加入 水,乙酸乙酯萃取,依次用水、饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥, 减压浓缩,得到化合物Ⅴ3.13g,收率为96%。GC纯度为97%。

实施例9:2-(4-氯甲基苯基)丙酸甲酯(化合物Ⅵ)的制备

低温条件下,在250ml的四口反应瓶中加入氯磺酸(14.2g,122 mmol)、三氯化铁(9.9g,61mmol)、多聚甲醛(5.5g,183mmol),2- 苯基丙酸甲酯(9.2g,61mmol),投料完毕,室温搅拌20小时。反应完毕, 将反应液倒入冰水混合物中,乙酸乙酯萃取水相,然后依次用水、5%碳 酸钠水溶液洗涤有机相两次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩有机相,得粗品。 粗品经蒸馏纯化得到化合物Ⅵ 10.4g,收率80%,经GC检测含量为82%。

实施例10:2-[4-(1-甲氧羰基-2-氧代-1-环戊基甲基)苯基]丙酸甲酯(化合 物Ⅶ)的制备

将实施例14得到的化合物Ⅵ(5g,23.5mmol)、2-羰基甲酯环戊酮 (5g,35.2mmol)和氢氧化钠(1.4g,35.2mmol)的甲苯溶液,升温至 110-120℃下,搅拌15小时。反应完毕,将反应液倒入水中,静置分层, 调节水相pH为3-4,然后用甲苯萃取两次,依次用水、饱和食盐水洗涤 有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩有机相,得到化合物Ⅶ 6.6g,收率 89%,经HPLC检测含量为82%。

实施例11:2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸(化合物Ⅷ)的制备

向25ml的圆底烧瓶中依次加入化合物Ⅶ(47g,含量84%,125.8 mmol)、48%HBr(60ml)和冰醋酸(15ml),加热回流15小时。反应完 毕,向反应液中加入水,乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫 酸钠干燥,减压浓缩有机相,然后用乙酸乙酯-正己烷析晶,抽滤,得到 化合物Ⅷ 25g,收率82%,经HPLC检测含量为99%。

实施例12:洛索洛芬钠的制备(化合物Ⅸ)

将化合物Ⅷ(20g,0.08mmol)溶于乙醇(100ml)中,室温下,向 上述溶液中滴加30%氢氧化钠溶液,并使其pH为7-8。滴加完毕,继续 搅拌6小时,逐渐析出晶体,抽滤,得到洛索洛芬钠粗品,然后用乙醇- 异丙醚混合溶液重结晶后,抽滤得到洛索洛芬钠19.5g,收率85%,HPLC 检测纯度为99%,保留时间与标准品对照完全一致。

药理作用[2]

洛索洛芬钠为苯丙酸类非甾体消炎药,具有较好的镇痛消炎作用,尤其是镇痛作用较强,其作用机理为抑制前列腺素合成,其作用点为环氧化酮。本品为前体药物,经消化道吸收后变换成活性代谢物e而发挥作用。

1、镇痛作用(1)在Randall-Selitto法(炎症足加压法:大鼠口服)试验中,洛索洛芬钠的ED50值为0.13mg/kg,比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强10~20倍。(2)在大鼠热炎症性疼痛法(大鼠口服)试验中,洛索洛芬钠的ID50值为0.76mg/kg,镇痛作用与萘普生相同,比吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强3~5倍。 (3)在大鼠慢性佐剂关节炎疼痛法(大鼠口服)试验中,洛索洛芬钠的ED50值为0.53mg/kg,比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强4~6倍。(4)本品的镇痛作用部位为末梢,属外周性的。

2、抗炎症作用洛索洛芬钠对角叉菜胶浮肿(大鼠)、佐剂关节炎(大鼠)等的急性及慢性炎症,显示与酮洛芬及萘普生几乎同等的抗炎症作用。

3、解热作用洛索洛芬钠对酵母引起的发热(大鼠),显示与酮洛芬及萘普生几乎同等、吲哚美辛的约3倍的解热作用。 毒理研究:致癌性、生殖毒性、遗传毒性和长期毒性未见文献报导。

临床应用和适应症[2]

类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症,以及手术后、外伤后及拔牙后的镇痛消炎,急性上呼吸道炎症的解热镇痛。

不良反应[2]

洛索洛芬钠是一前体药物,在吸收入血前对胃肠道无刺激,也没有明显治疗作用,只有吸收入血后转化成活性代谢物才发挥作用,因此,对胃肠道无明显刺激作用,耐受性好,副作用低。消化系统不适较多见如腹痛、胃部不适、恶心、呕吐、食欲不振、便秘、烧心等,有时会出现皮疹、瘙痒、水肿、困倦、头痛、心悸等,偶见休克、急性肾功能不全、肾病综合症、间质性肺炎以及贫血、白细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多以及AST、ALT、ALP升高等。

药物相互作用[2]

1、洛索洛芬钠片与香豆素类抗凝血药、磺酰脲类降血糖药同时应用时,会增加这些药物的作用,这些药物应减量使用。 2、与新喹诺酮类抗菌药(依诺沙星等)合用有时会引起痉挛。 3、与磺酮类降血糖药合用是,能增强这些药物的降血糖作用,应注意减量。 4、与噻嗪类利尿剂合用时,能减弱这些药物的利尿剂降血压作用。 5、与锂制剂合用时,可能增加血液中锂浓度而导致锂中毒,合用时应减量。

注意事项[2]

1、要注意用消炎镇痛药治疗是对症治疗。 2、慢性疾病,手术后及外伤时应避免同一种药物长期使用。 3、如长期用药,要定期进行尿液、血液学及肝、肾功能等临床检查,如发现异常应采取减量、停药等适量措施。 4、应用于因感染而引起的炎症时,要合用适当的抗菌药物,并仔细观察,慎重给药 5、避免与其它消炎镇痛药同用。 6、有消化性溃疡既往史,心、肝、肾功能障碍及既往史,血液学异常及既往史,支气管喘息、过敏症既往史及高龄患者慎用

主要参考资料

[1] CN201510061438.5 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法

[2] 洛索洛芬钠片说明书

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