4-甲基环己酮的合成与应用研究

简述

4-甲基环己酮又名对甲基环己酮，英文名称4-Methylcyclohexanone，是一种化学式为C₇H₁₂O，分子量为112.17的有机化合物。常温下，该物质可以稳定存在，性状一般为透明略黄色液体，相对密度小于水，约为0.914g/mL(25℃)。

合成方法

4-甲基环己酮是一种优良的有机溶剂及有机合成中间体，在微电子工业及医药，香料，精细化工合成中有很重要的用途^[1]。因此，对该物质的合成工艺展开研究具有重要意义。文献报道的各种制备方法中，以对甲酚 为原料经催化氢化制备4-甲基环己酮有实际意义。但催化氢化大多在加压情况下进行，所用催化剂多为钯，也有用钉，铑或莱尼镍作催化剂的，但加氢产物多为甲 基环己醇，且酮的收率很低^[1]。为了改善上述问题，研究人员对4-甲基环己酮的合成进行了更加深入的探索。

廖如佴等人^[2]公开的4-甲基环己酮的合成方法包括如下步骤：在反应容器中加入1-甲氧基-4-甲基-6-溴环己烷，环丁砜溶液，升高溶液温度，加入草酸溶液调节溶液pH，然后加入过二硫酸钾，继续反应；然后升高温度，加入氯化钾溶液，乙酸苯汞，继续反应，溶液分层，分离出油层，用硝酸钠溶液洗涤，己酸溶液洗涤，在环己酮溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品4-甲基环己酮。

应用

4-甲基环己酮是重要的有机合成中间体，其与芳香醛和丙二腈在氢氧化钠存在下于95%乙醇中反应可以方便地获得一系列新的2-氨基-4-芳基-6-甲基四氢化萘衍生物^[3]。以4-甲基环己酮为原料经羟醛缩合，脱水，氢化，氧化，脱羰基可以合成4-甲基壬酸^[4]。以4-甲基环己酮和吡咯为原料则能够得到4-甲基环己烷杯[4]吡咯，产率为87%^[5]。除此之外，4-甲基环己酮还常被用作硝基喷漆，杀虫剂等的溶剂，皂用香精的调制，橡胶粘合剂以及染料与树脂的制备等。更重要的是，4-甲基环己酮还是微电子工业中高档液晶材料环己芳环类的合成中间体^[6]。

医药合成领域，4-甲基环己酮是合成新型凝血酶抑制剂阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌咤甲酸乙酯(1)的重要原料。以4-甲基环己酮(2)为起始原料，与盐酸羟胺反应制得4-甲基环己酮肟(3)，3在对甲苯磺酸/二氯化锌作用下经Beckmann重排生成5-甲基氮杂环庚-2-酮(4)，4经溴化铜溴代得到3-溴-5-甲基氮杂环庚-2-酮(5)，5经Favorski重排制得4-甲基-2-哌咤甲酸乙酯(6)，6经减压分馏获得反-4-甲基-2-哌咤甲酸乙酯(7)，最后7经L-(+)-酒石酸拆分，得目标产品1，纯度99.58％，光学纯度99.13％，总收率约9％(以2计)。相较于传统工艺，改进后的新工艺操作简便，生产过程更安全，适合工业化生产^[7]。

生物氧化研究

为了探讨生物氧化4-甲基环己酮的过程，研究人员首先检测了CHMO(环己酮单加氧酶)和PAMO(苯基丙酮单加氧酶)两种酶对4-甲基环己酮的氧化作用。原始的PAMO酶无氧化作用，对PAMO基因Gln93Asp/Pro94Asp两个点突变后，能够催化4-甲基环己酮，但是催化活力极低。对4-甲基环己酮催化活力比较高的CHMO酶进行生物催化研究，通过自诱导的方法极大的提高了CHMO的酶活，提高了26倍左右。

为了解决底物和产物对CHMO酶催化氧化4-甲基环己酮的抑制问题，初步研究了树脂原位底物供给和产物分离技术。对9种树脂进行筛选比较，得到一种对4-甲基环己酮及其产物具有较强吸附作SD600，对树脂和底物的添加比例进行比较，得出1:2的添加比例比较好。此时溶液中底物浓度既不能抑制酶的活性，同时反应还能以较快的速率进行。通过树脂原位底物供给和产物分离技术(SFPR)，CHMO催化4-甲基环己酮的底物浓度得到了提高。50mM的底物浓度条件下，转化率达到了60%左右，而不加树脂的时候，转化率只有6%左右，转化率提高了10倍左右。树脂原位底物供给和产物分离技术有效地解决了底物4-甲基环己酮及产物对CHMO的抑制作用，具有广阔的工业应用潜力^[8]。

参考文献

[1]施宪法.常压下由对甲酚催化氢化制备4—甲基环己酮[J].高等学校化学学报, 1993, 14(3):2.DOI:CNKI:SUN:GDXH.0.1993-03-032.

[2]廖如佴.有机合成中间体4-甲基环己酮的合成方法.2018.

[3]荣良策,魏贤勇,宗志敏,等.方便,有效地合成2-氨基-4-芳基-6-甲基四氢化萘衍生物[J].Chinese Journal of Organic Chemistry, 2013, 33:648-651.DOI:10.6023/cjoc201210014.

[4]曹洪梅,贾卫民,王之建,等.4-甲基壬酸的合成[J].化学试剂, 2010(3):2.DOI:10.3969/j.issn.0258-3283.2010.03.025.

[5]周蓉.4-甲基环己烷杯[4]吡咯的合成及其红外光谱[J].广东化工, 2016, 43(12):2.DOI:CNKI:SUN:GDHG.0.2016-12-019.

[6]李剑利,李楠,贺怀贞,et al.对甲酚催化氢化合成4-甲基环己酮的反应研究[C]//中国化学会第四届有机化学学术会议.0.DOI:ConferenceArticle/5aa3f634c095d72220bf7963.

[7]鲍广龙,张乃华,张立,等.阿加曲班关键中间体(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的合成新工艺[J].中国医药工业杂志, 2022, 53(4):4.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.04.007.

[8]胡怀玉.生物氧化4-甲基环己酮的研究[D].杭州师范大学,2013.