二氢孕酮的制备及其有机反应

二氢孕酮（Dihydroprogesterone,DHP） 是孕酮（黄体酮）在体内经还原酶催化生成的一类内源性孕激素代谢物，也是重要的神经甾体，主要包括5α-二氢孕酮与5β-二氢孕酮两种构型。

制备方法

在干燥史莱克管中加入磁力搅拌子和0.2mmol 1‑四氢萘酮对甲苯磺酰腙，双排管置换氩气三次，加入DBU(0.3mmol，45μl)与1mL四氢呋喃。密封后在456纳米光源下光照，光源距离反应管约6厘米，风扇或者低温反应器降温，控制温度为25‑35℃，8小时后停止反应，乙酸乙酯和水萃取，无水硫酸钠干燥后旋除溶剂，通过柱层析分离纯化，得到烯烃化合物二氢孕酮[1]。

有机反应

2‑(3,4‑二氢萘‑2‑基)‑2,2‑二氟‑1‑苯基乙‑1‑酮的合成：在10mL标准反应管中，加入Ru(bpy)₂Cl₂·6H₂O(1mol％)，分别称取原料2,2‑二氟‑2‑碘‑1‑苯基乙烷‑1‑酮(282.03mg，1.0mmol)，原料二氢孕酮(260.38mg，2.0mmol)，加入标准反应管中，加入预先称量好的Et₃N(1.1mmol)，溶于4mL DME中，常温35W blue LED条件下搅拌反应至TLC监测原料反应完全。反应完毕，用(0.8‑1):1的乙酸乙酯和水进行萃取，萃取液与反应液的体积比为1:(1‑1.5)，萃取次数为3‑4次。进一步地，采用洗脱剂在层析柱中进行分离提纯，洗脱剂为体积比(10‑100):1的石油醚与乙酸乙酯，洗脱时间为1‑2h。最后得到淡黄色油状液体199.12mg(收率70％)[2]。

室温下，在50mL圆底烧瓶中依次加入FeBr3(0.74g,2.5mmol,5.0mol%),CuBr2(0.28g,1.3mmol,2.5mol%),二氢孕酮 (6.5g,50mmol)，氢一亚磷酸二异丙酯(16.6g,100mmol),Et3N(7mL,50mmol)和DMSO(10mL)。然后,盖上三通活塞,套上气球。置换空气后,冲入氧气,反复操作三次。反应混合物加热到55°C搅拌48小时。然后，停止反应,往反应混合物中加入50mL水,用100mL二氯甲烷提取反应混合物,有机相依次用0.1N/L盐酸(50mLX1)，水(50mLX3)和饱和氯化钠水溶液(50mLX1)洗涤。分出有机层,用无水硫酸钠干燥过夜。过滤,减压浓缩,得到油状粗产物。最后用石油醚和乙酸乙酯的混合洗脱剂冲洗,快速柱层析(硅胶柱)得到相应的产物-羰基膦酸酯(淡黄色油状物8.06g，产率52%)[3]。

参考文献

[1] 上海中医药大学. 一种光催化合成烯烃的方法:CN202310066758.4[P]. 2023-06-13.

[2] 上海应用技术大学. 一种芳甲酰二氟甲基烯烃及其制备方法:CN202110787649.2[P]. 2021-10-26.

[3] 成都地奥制药集团有限公司. β-羰基膦酸酯化合物的制备方法:CN201210202645.4[P]. 2013-02-13.