3-羟基-4-硝基苯甲酸的合成与应用

研究背景

对硝基苯甲酸是一种重要的精细有机品工业以及医药工业中间体，以它为原料可以进一步的制备很多重要的药物或精细有机品。它可用于生产普鲁卡因类药物、叶酸、苯佐卡因以及一些治疗高血压的药物，同时它还是可调节植物生长的吲熟酯的必需原料。其中3位取代的对硝基苯甲酸的衍生物也是一种重要的医药中间体，工业需求量同样较大^[1]。3-羟基-4-硝基苯甲酸便是一种3位由羟基取代的对硝基苯甲酸衍生物，分子式为C₇H₅NO₅，性状一般为黄色至棕色粉末。

制备方法

文献报道了一种3-羟基-4-硝基苯甲酸的制备方法，其特征在于以廉价易得的间甲苯酚为原料，先硝化反应，再进行氧化反应，最终得目标产物^[1]。具体步骤如下：

(1)将间甲苯酚、金属锂和浓硫酸加入反应釜中，在40-50℃温度下搅拌，滴加浓硝酸，滴加完成后，持续反应2h，之后用水蒸汽蒸出5-甲基-2-硝基苯酚。

(2)将上一步产出的5-甲基-2-硝基苯酚溶解于无水乙醇中加入反应釜中，维持温度在50-60℃，向其中滴加H₂O₂，以40-60转/min的速度搅拌，控制压力在1.2-1.5Mpa，持续反应2h后，去除无水乙醇和H₂O₂，用水蒸气蒸除杂质后，析出黄色结晶，干燥后得目的产物3-羟基-4-硝基苯甲酸。

经过实验优化可得，步骤(1)中间甲苯酚与金属锂的摩尔比为1:0.2-0.4；间甲苯酚的摩尔与浓硫酸的体积比为1-1.5mol/L；间甲苯酚的摩尔与浓硝酸的体积比为2-3mol/L；间甲苯酚的摩尔与步骤(2)的无水乙醇的体积比为0.4-0.6mol/L；间甲苯酚与H₂O₂的摩尔比为1:1.5-2.5。

应用

综合文献研究，3-羟基-4-硝基苯甲酸的主要应用集中于有机合成与药物化学领域。例如，以3-羟基-4-硝基苯甲酸和1-溴代十四烷为原料设计合成功能分子2,2′-二十四烷氧基-4,4′-二-羧基-偶氮苯，该化合物的合成扩展了偶氮分子的研究范围^[2]。

药物制备方面，以3-羟基-4-硝基苯甲酸为起始原料可合成一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸。具体地，以3-羟基-4-硝基苯甲酸为起始原料，首先酯化，然后在碱缚酸剂条件下与2-卤乙醛或2-卤缩乙醛缩合实现羟基上烷基化，接着经质子酸或Lewis酸催化进行傅克反应，关环得7-硝基苯并呋喃-4-甲酸甲酯，最后催化氢化还原和水解，制备得到高收率的7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸。该发明简化和优化了合成路线，减少了反应步骤，简化工艺，降低成本，产品得率高，可以大量生产来满足使用需求，适用于工业化生产^[3]。

参考文献

[1]叶芳.一种3-羟基-4-硝基苯甲酸及其制备方法:CN 201610171872[P].

[2]安石妍,曾庆祷,谭忠印.2, 2'-二-十四烷氧基-4,4'-二-羧基-偶氮苯的合成[J].辽宁师范大学学报：自然科学版, 2005, 28(2):3.DOI:10.3969/j.issn.1000-1735.2005.02.023.

[3]林开朝,莫国宁,薛海鹏,等.一种Plk激酶抑制剂药物中间体7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-甲酸的制备方法:CN201310732697.7[P].