背景技术
盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride),由Genetech、OSI、Roche三家公司共同开发,由Roche(罗氏公司)生产,是用于治疗对至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的创新药物。吉非替尼(Gefitinib)是由AstraZeneca公司开发的一种新型抗肿瘤药,它是针对EGFR个氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂,主要用于非小细胞肺癌治疗，于2003年9月上市。
6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮是合成盐酸埃罗替尼和吉非替尼的重要中间体。根据WO96/33980(阿斯利康原研工艺),该中间体能够方便地作为吉非替尼的起始原料。
目前关于6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮中间体的制备方法,单独的文献报道较少。其通常的合成路线,基本上是以3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯或其类似物为原料,经过硝化、还原、环合三步反应获得。原料3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯的生产厂家较少、价格偏高。并且该路线中,用硝化反应引入NO2,反应易产生多硝化,定位性差,杂质较多。
制备方法
一、中间体I的制备:
将10.0L水、水合氯醛0.64kg、无水硫酸钠9.1kg加入到反应釜中,升温到30℃待用。将3,4-二甲氧基苯胺0.53kg,盐酸羟胺0.78kg溶于6L的6.23%稀盐酸(v/v)中,搅拌使澄清。控制温度在30℃以下,将该溶液滴加到反应釜中,滴毕升温至70℃,反应4小时。TLC监测(展开剂:石油醚/乙酸乙酯=2/1),反应完全后过滤,滤饼以水洗三次(0.5LX3),用2.0L乙醇重结晶,过滤。所得固体70℃鼓风干燥6小时,得类白色固体0.43kg,即为产品,收率55.0%。经核磁共振H谱鉴定,所得产品为2-肟基-N-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺。
二、中间体II的制备:
将4L浓硫酸加入反应釜中,升温到50℃。搅拌下将0.84kg中间体1加入其中,控制温度在50℃以下。加毕升温至60℃反应30分钟。TLC 监测(展开剂:石油醚/乙酸乙酯=2/1),反应完全后,将反应液缓慢倾倒入冰水中,并继续搅拌析晶1小时,过滤。滤饼用水洗涤3次至洗液呈中性。70℃鼓风干燥6小时,得棕色固体0.66kg,收率84.8%。经核磁共振谱鉴定,所得产品为5,6-二甲氧基吲哚啉-2,3-二酮。
三、中间体III的制备:
0.3kg氢氧化钠溶于2L水中,室温下加入中间体110.5kg。冰浴冷却下滴加1.05eq双氧水,加完后恢复室温搅拌4小时，TLC监测(展开剂:石油醚/乙酸乙酯=2/1),反应完全后,反应液用2L乙酸乙酯洗涤。弃去有机相,水相用2N盐酸调节pH至中性后,用二氯甲烷萃取3次(3LX3),合并有机相,分别用3L水和3L饱和食盐水洗涤1次,0.2kg无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，二氯甲烷浓缩至干,得类白色固体0.33kg,收率69.5%。经核磁共振H谱鉴定,所得产品为2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸。
四、6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备:
将0.3kg中间体III溶于3L甲酰胺中，加入0.3kgCDI、0.21kgHOBt,加热至160℃反应4小时,自然冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用甲醇洗涤3次(0.5LX3),过滤,80℃鼓风干燥6小时,得白色固体0.28kg,收率89.4%。经核磁共振H谱鉴定,所得产品为6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮[1]。
参考文献
[1] 上海北卡医药技术有限公司. 6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮的制备方法:CN200910247724.5[P]. 2012-10-03.