二氢姜黄素的应用

2020/4/16 8:39:57

背景及概述[1]

姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种多酚化合物,具有多种药理活性,如抗氧化、抗肿瘤、抗炎、调脂及肝脏保护等。二氢姜黄素是姜黄素的代谢产物,其药理活性报道较少,可能具有与姜黄素类似的药理活性。

结构

应用[1-2]

有实验研究二氢姜黄素对非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的预防作用与机制。HepG2细胞经0.5mmol/L油酸(OA)与二氢姜黄素(0、5、10、20μmol/L)同时处理24h后,检测细胞内三酰甘油(TG)、活性氧自由基(ROS)、一氧化氮(NO)含量以及细胞对荧光D-葡萄糖同系物(2-NBDG)的摄取能力;采用RT-qPCR和Westernblotting方法检测细胞中糖脂代谢与氧化应激相关基因固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1C)、Patatin样磷酯酶结构域蛋3(PNPLA3)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(pAKT)、蛋白激酶B(AKT)和核转录因子Nrf2(Nrf2)的mRNA与蛋白表达量。

结果与对照组相比,OA处理组细胞内TG、ROS及NO含量明显上升,对2-NBDG的摄取能力降低,SREBP-1C和PNPLA3的mRNA及蛋白表达上调,PPARα、PI3K、pAKT/AKT和Nrf2的蛋白表达下调;与OA处理组相比,OA+二氢姜黄素组细胞内TG与NO含量降低,对2-NBDG的摄取能力升高,SREBP-1C和PNPLA3的mRNA与蛋白表达下调,PPARα、PI3K和Nrf2的蛋白表达及pAKT/AKT上调。二氢姜黄素对体外NAFLD细胞模型的预防作用机制包括:通过抑制脂合成关键基因(SREBP-1C和PNPLA3)及诱导脂氧化关键基因PPARα的表达,预防肝细胞脂堆积;通过上调PI3K的表达及pAKT/AKT水平,缓解胰岛素抵抗,促进肝细胞对葡萄糖的摄取;通过上调Nrf2的表达量,降低细胞内NO含量,缓解肝细胞的炎症反应及氧化损伤。

(1)二氢姜黄素对NAFLD模型细胞肝脂代谢紊乱的调控作用

肝脏脂质的积累在NAFLD中是一个显著特征,脂肪酸的代谢之间失去平衡导致脂质过多,其中SREBP-1C是脂质代谢过程中的关键因子;PPARa在肝脏中含量较多具有减少三酰甘油的作用,PPARa的表达增加能减少脂质的积累能降低肝脏的损害;PNPLA3在糖脂代谢中起重要作用。二氢姜黄素通过降低肝细胞内SREBP-1C和PNPLA3mRNA和蛋白表达,增加PPARamRNA和蛋白的表达,降低肝细胞内TG含量,改善肝脂代谢。

(2)二氢姜黄素对NAFLD模型细胞胰岛素抵抗的调控作用

肝脏中脂质的积累过多会引发胰岛素抵抗,胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪发生变性,产生大量的炎症细胞因子,引发脂质毒性,产生氧化应激,导致炎症反应。PI3K通路调节细胞代谢,影响细胞生长,改变细胞存活率,而AKT又是PI3K的下游基因,PI3K/AKT途径可以调节肝脏胰岛素敏感性,通过增加胰岛素敏感性来促进肝细胞对葡萄糖的摄取能力,抑制NAFLD的发展。二氢姜黄素增加了肝细胞内PI3K/AKT的表达,提高了肝细胞对葡萄糖的摄取能力从而增强了胰岛素敏感性。

(3)二氢姜黄素对NAFLD模型细胞氧化应激损伤的调控作用

游离脂肪酸的积累过多可能导致活性氧(ROS)产生。氧化应激被证实在NAFLD的发病进程中扮演重要角色,它在细胞水平造成一定的损伤,比如细胞膜脂质过氧化,细胞死亡。Nrf2的表达上调能增强肝细胞的抗氧化能力。CYP2E1和CYP4A是脂质过氧化中的关键酶,其蛋白的过表达会引发氧化损伤。二氢姜黄素通过提高肝细胞内Nrf2蛋白的表达,降低CYP4A的表达,降低ROS含量从而改善氧化应激。

(4)二氢姜黄素对NAFLD模型细胞炎症反应的调控作用

硝化应激存在于NAFLD的发病进程中,NO是硝化应激的关键指标,其含量会升高在NAFLD中,与肝细胞的炎症反及氧化损伤密切相关。二氢姜黄素通过降低肝细胞内NO的含量减缓炎症反应。

主要参考资料

[1] 二氢姜黄素对油酸诱导的非酒精性脂肪肝体外模型的预防作用与机制研究

[2] CN201810415485.9二氢姜黄素在制备治疗非酒精性脂肪肝药物中的用途

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