介绍
盐酸阿洛司琼(alosetron hydrochloride，1)，化学名为2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-l-酮盐酸盐，是英国G1axoSmithKline公司研制的5-HT3受体拮抗剂，2000年首次在美国上市，临床用于治疗以腹泻为主要症状的女性肠应激综合征(IBS)，对IBS引起的多种疼痛和不适有效。
图一 盐酸阿洛司琼
合成
以2,4-二氧代-3-哌啶甲酸甲酯钠盐(2)为原料，经水解脱羧、与N-甲基苯肼缩合得5,6-二氢-4-(2-甲基-2-苯基肼基)-2(1H)-吡啶酮(3)，用Fischer吲哚合成法在硫酸中环合得2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(4)，4在对甲苯磺酸催化下与4-羟甲基-5-甲基咪唑缩合得阿洛司琼(5)，最后成盐得1(图1)，并对工艺进行了改进。合成3时反应体系过酸或过碱收率都偏低，故脱羧后用氢氧化钠溶液调至pH 7～8;缩合时改直接加入N-甲基苯肼为滴加N-甲基苯肼的乙醇溶液，反应体系均匀;反应毕用二氯甲烷提取，提取液浓缩后加入正己烷冷却析晶，过滤得3，收率85.5%，纯度好。合成4时须控温于10～12℃，超过15℃则反应体系发黑，收率较低。最后成盐精制一步完成，改进后的工艺盐酸阿洛司琼总收率为40.1%。
盐酸阿洛司琼合成第一步：5,6-二氢-4-(2-甲基-2-苯基肼基)-2(1H)-吡啶酮(3)
水(63ml)、2(26g，0.135mmol)和2mol/L盐酸(68ml)加至500ml三颈瓶中，回流30min后冷却至20℃，加2mol/L氢氧化钠溶液调至pH 7～8，滴加N-甲基苯肼(16.3g，133.6mmol)的乙醇(65ml)溶液，室温搅拌3h，用二氯甲烷(125ml×2)萃取，萃取相合并，水洗、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至约30ml，加入正己烷(60ml)，冷却后静置析晶，过滤，滤饼减压干燥，得白色固体3(24.8g，85.5%)，mp184～185℃(文献[3]:收率84.3%，mp180～181℃)。
第二步：2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮(4)
水(1 0 m l)和浓硫酸(2 9 m l)加至5 0 0 m l三颈瓶中，1 0～1 2℃搅拌下分批加入3(1 4.5 g，66.8mmol)，加毕同温反应2h。冷却至10℃，滴加2mol/L氢氧化钠溶液(260ml)，冷却至0℃，过滤，滤饼用水洗涤后减压干燥，加至乙醇(35ml)中，加热回流30min，冷却后静置析晶，过滤，滤饼减压干燥，得4(11.8g，88.3%)，mp243～245℃(文献[3]:收率86.9%，mp 240～244℃)。
第三步：阿洛司琼(5)
4(17g，85mmol)、对甲苯磺酸(3.5g)、N-甲基吡咯烷酮(170ml)和4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸盐(20g，178.5mmol)加至250ml三颈瓶中，加热至125～130℃反应5h。冷却后加水(32ml)，搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液(约240ml)调至pH 8～9，继续搅拌1 h，过滤，滤饼水洗、减压干燥，得5(16g，64%)。
第四步：盐酸阿洛司琼(1)
乙醇(200ml)和5(16g，54.4mmol)加至1L三颈瓶中，滴加6mol/L盐酸(30ml)，回流10min，活性炭脱色，过滤，滤液冷却至0℃静置析晶，过滤，滤饼干燥，得淡黄色固体盐酸阿洛司琼(15g，83%)，mp 282～283℃(收率74.8%，mp 280～281℃)。1HNMR(DMSO-d6)δ:2.35(s，3H)，3.11(t2H)，3.70(s，3H)，3.73(t，2H)，4.65(s，2H)，7.14～7.19(m，2H)，7.48(d，1H)，7.95(d，1H)，8.93(s，1H)14.35(brs，2H)。元素分析(C17H19N4OCl)实测值(计算值，%):C 61.70(61.72)，H 5.74(5.79)，N16.90(16.94)，Cl 10.70(10.72)[1]。
图二 盐酸阿洛司琼的合成
参考文献
[1]赵惠清,金永生,赵庆杰,等.盐酸阿洛司琼的合成[J].中国医药工业杂志,2007,(09):612-613.