4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的合成与研究

概述

盐酸伊托必利是一种新型的胃肠道促动力药，其作用机制可能是通过拮抗多巴胺-2(Dopamine,DA2)受体和抑制乙酰胆碱脂酶(AchE)活性而起作用。盐酸伊托必利对AchE抑制作用是选择性的作用于胃肠道，对循环系统作用很弱，而且对神经系统的通透性小，无锥体外系副作用，可用于治疗非溃疡性消化不良及慢性胃炎引起的消化不良。本篇所述化合物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺即为盐酸依托必利的合成重要中间体^[3]，化学式为C₁₁H₁₈N₂O，一般性状为无色油性液体。

合成方法

4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺具有多种合成方法：第一种是以对羟基苯甲醛为原料，经二溴乙烷醚化、二甲胺胺化、与氨缩合和氢化制备4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。第二种是以4-[2-(溴代)乙氧基]苯甲醛为原料，经二甲胺取代、肟化、还原制备4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。第三种是以对羟基苯甲醛为原料，经二甲氨基氯乙烷醚化、肟化、氢化制备4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。综合对比上述3条路线，不同程度的都存在合成路线长，收率低，质量差，反应危险性高等缺点^[3]。因此，发展一种高质高效的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺制备方法具有十分重要的意义，合成路线如下图：

具体地，对羟基苯乙酰胺与二甲胺基氯乙烷反应得4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺，4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯乙酰胺再进一步与次氯酸钠反应进行Hofmann重排得目标产物4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺。上述合成路线短，原料易得且价格低廉，反应温和便于操作，同时反应收率高，质量稳定，便于工业化生产^[3]。

有关研究

文献报道了一种盐酸伊托必利中对羟基苯甲醛的检验方法，4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺是合成盐酸伊托必利的关键中间体，而对羟基苯甲醛是合成4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的起始物料，故对羟基苯甲醛可能在合成4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄胺过程中反应不完全而产生残留，进而可能引入到盐酸伊托必利成品中，为了检测盐酸伊托必利中对羟基苯甲醛的含量，本发明首次提出了盐酸伊托必利中对羟基苯甲醛的液相色谱检测方法，其以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，磷酸二氢钾溶液-乙腈为流动相，具有准确度高，精密度高，重现性好，稳定性好，专属性强等特点，同时具有耗时短，操作简单，成本低等优点^[4]。

参考文献

[1]马巧玲,张绍梅,温双双.盐酸伊托必利治疗功能性消化不良的多中心临床研究[J].药学研究, 2004, 023(001):51-52.DOI:10.3969/j.issn.1672-7738.2004.01.030.

[2]杜文双.新型胃动力药——盐酸伊托必利[J].医药导报, 2003, 22(7):2.DOI:10.3870/j.issn.1004-0781.2003.07.041.

[3]夏秋景.一种4?[2?(二甲基氨基)乙氧基]苄胺的制备方法:CN201611253341.5[P].

[4]谢金昌,顾琼,刘凤,等.一种盐酸伊托必利中对羟基苯甲醛的检测方法:CN202010741971.7[P].