介绍
邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)（Diisononyl phthalate，简称 DiNP）是一种广泛使用的邻苯二甲酸酯类增塑剂，分子式为 C₂₆H₄₂O₄，常温下为无色透明油状液体，具有低挥发性、良好的柔韧性和加工性能。由于传统增塑剂邻苯二甲酸二 (2 - 乙基己基) 酯（DEHP）的生殖毒性和内分泌干扰作用被广泛证实，DiNP 作为其主要替代品，已大量应用于聚氯乙烯（PVC）制品中，包括儿童玩具、建筑地板、食品包装材料、医疗手套、饮用水吸管和密封剂等。
图一 邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)
人体暴露途径
人类对邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)的暴露主要通过口服摄入途径，包括食用被 DiNP 污染的食物和水，此外皮肤接触和呼吸道吸入也是重要的暴露方式。DiNP 在塑料中以非共价键结合，容易在使用过程中迁移到环境中，进而通过食物链进入人体。研究表明，DiNP 的代谢产物可在 90% 以上人群的尿液中检测到，其中婴幼儿和儿童由于频繁接触玩具和塑料制品，暴露水平显著高于成人。
毒性
对雌性小鼠卵巢卵泡动力学的影响
短期（1 个月）邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)暴露对卵巢中各类卵泡的数量和比例均无显著影响。然而，长期（6 个月）暴露于 1500ppm DiNP会导致卵巢卵泡池发生显著的结构改变：原始卵泡的百分比显著增加，而窦前卵泡和窦状卵泡的百分比显著降低。这一结果表明，长期高剂量 DiNP 暴露会抑制原始卵泡向生长卵泡的转化，导致卵泡发育阻滞，使大量卵泡停滞在原始阶段，无法正常发育为具有内分泌功能的窦状卵泡。同时，DiNP 暴露并未增加闭锁卵泡的比例，说明其对卵泡的影响并非通过促进卵泡凋亡实现，而是通过干扰卵泡的激活和发育过程。
图二 对雌性小鼠卵巢卵泡动力学的影响
对生殖激素水平与垂体基因表达的干扰
邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)暴露会导致促性腺激素分泌的显著异常，且这种异常具有明显的时间依赖性：短期暴露1.5ppm DiNP 会显著降低血清 FSH 水平，而 LH 水平无明显变化；长期暴露1.5ppm DiNP 会显著升高血清 FSH 水平，同时 1.5ppm 和 1500ppm DiNP 均会显著降低血清 LH 水平。这种时间依赖性的激素变化可能与 HPG 轴的代偿性调节有关。短期暴露时，DiNP 可能直接抑制垂体 FSH 的合成和分泌；而长期暴露时，由于窦状卵泡数量减少，卵巢分泌的抑制素 B 水平降低，对垂体 FSH 分泌的负反馈抑制减弱，导致 FSH 水平代偿性升高。同时，LH 水平的持续降低则提示 DiNP 对垂体 LH 合成或分泌的直接抑制作用。
无论是短期还是长期邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)暴露，均未对血清雌二醇、孕酮和睾酮的水平产生显著影响，也未改变卵巢中类固醇合成关键基因（Star、Hsd3b1、Hsd17b1、Cyp19a1）的表达。这一结果与卵泡动力学的改变一致，因为类固醇激素主要由窦状卵泡合成，而长期 DiNP 暴露虽然减少了窦状卵泡的数量，但剩余的窦状卵泡可能通过代偿性机制维持了正常的类固醇激素合成能力。
长期暴露于 0.15ppm邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)会显著上调核受体亚家族 5 组成员 1（Nr5a1）和糖蛋白激素 α 亚基（Cga）的 mRNA 水平。Nr5a1 是调控促性腺激素合成的关键转录因子，能够激活 Cga 和 Fshb 基因的转录；Cga 是 FSH 和 LH 共有的 α 亚基，其表达水平直接影响促性腺激素的合成量。DiNP 可能通过上调垂体中 Nr5a1 和 Cga 的表达，导致 FSH 合成增加，这与长期暴露后血清 FSH 水平升高的结果一致。然而，DiNP 暴露并未显著改变 Fshb 和 Lhb 基因的表达，提示其对促性腺激素的调控可能还涉及转录后或翻译后水平的机制，如激素的加工、储存和释放过程。
生殖毒性的作用机制
邻苯二羧酸-二-C8-10支链烷基酯(C9富集)对雌性生殖系统的毒性作用主要通过干扰 HPG 轴功能和抑制卵泡发育两个途径实现：一方面，DiNP 作用于垂体，改变促性腺激素相关基因的表达，导致 FSH 和 LH 分泌失衡；另一方面，激素水平的紊乱进一步干扰卵巢卵泡的正常激活和发育，导致原始卵泡蓄积和生长卵泡减少，最终影响卵巢功能和生育力。此外，DiNP 还可能直接作用于卵巢，通过调节 PI3K/mTOR 等卵泡激活相关信号通路，抑制原始卵泡的募集[1]。
参考文献
[1] Santacruz-Márquez R, Safar A M, Laws M J, et al. The effects of short-term and long-term phthalate exposures on ovarian follicle growth dynamics and hormone levels in female mice[J]. Biology of Reproduction, 2024, 110(1): 196-208.