介绍
2,3,4-三甲氧基苯甲酸(1)是一种重要的医药中间体,可用于合成具有舒张冠状动脉血管作用的芳基哌嗪类衍生物等。它的合成方法有以下3种:(1)用2,3,4-三羟基苯甲酸经甲基化反应制得,收率70%～80%；(2)由2,3,4-三甲氧基苯甲醛经氧化反应制得,收率90%[2];(3)由焦性没食子酸(2)经甲基化、溴代及氰代反应制得2,3,4-三甲氧基苄腈,再经碱性水解制得,总收率约38%。方法(1)(2)存在原料不易获得、成本高等问题;方法(3)原料易得,但反应路线较长,收率不高,尤其是大量使用氰化亚铜、N-溴代丁二酰亚胺等高毒性试剂,环境污染较大。
图一 2,3,4-三甲氧基苯甲酸
合成
邻三甲氧基苯(3)的合成
在干燥100 ml三颈瓶中投入2(3.8 g,0.03 mol)、DMC(22.0 g,0.24 mol)、二甲亚砜(30 ml)和碳酸钾(9.7 g,0.07 mol),通入氮气保护,搅拌下升温至140～150℃反应12 h。TLC显示反应完全后冷却,加入水(50 ml)搅拌,用二氯甲烷(50 ml×2)萃取,合并二氯甲烷相,减压蒸去溶剂,剩余物冷却后析晶,过滤后干燥,得白色针状结晶3(4.3 g,85%),mp 42～43℃(文献[3]:41.5～42.6℃)。纯度98.6%[HPLC归一化:色谱柱Luna C18柱(4.6 mm×250 mm,5µm);流动相甲醇-0.2%磷酸(60∶40);检测波长267 nm;柱温30℃;流速1.0 ml/min]。
2,3,4-三甲氧基氯苄(4)的合成
将3(8.4 g,0.05 mol)加至250 ml反应瓶中,加入浓盐酸(50 ml,约0.55 mol)、多聚甲醛(1.5 g,0.05 mol)和水(100 ml),在60～70℃搅拌反应5 h。TLC显示反应完全后冷却至室温,用二氯甲烷(100 ml×2)萃取,合并有机相,用水洗至近中性,经无水硫酸镁干燥后过滤,滤液减压蒸除二氯甲烷,得浅黄色黏稠状液体4(9.7 g,90%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:7.05(d,J=8.5 Hz,1H),6.65(d,J=8.2 Hz,1H),4.60(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H),3.83(s,3H)。
2,3,4-三甲氧基苯甲酸(1)的合成
将4(17.3 g,0.08 mol)加至500 ml反应瓶中,加入水(200 ml)、氢氧化钠(4.0 g,0.10 mol)和TBAB(1.3 g,0.004 mol),加热至70～80℃,搅拌下加入高锰酸钾(38.0 g,0.24 mol),同温反应7 h。TLC显示反应完全后趁热过滤,滤液加浓盐酸(约10 ml)调至p H 5～6,有白色沉淀析出。静置,过滤,干燥后得白色固体2,3,4-三甲氧基苯甲酸(14.0 g,83%),mp 102～103℃(文献[3]:103～104℃)。纯度99.2%[HPLC归一化:色谱柱Luna C18柱(4.6 mm×250 mm,5µm);流动相甲醇-0.2%磷酸溶液(60∶40);检测波长255 nm;柱温30℃;流速1.0 ml/min]。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ:12.50(s,1H),7.51(d,J=8.5 Hz,1H),6.87(d,J=8.2 Hz,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.75(s,3H)[1]。
图二 2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
参考文献
[1]周荣光,王金,杨兆祥,等.2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(02):90-91.