1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成

介绍

1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的分子式C₁₁H₁₀O₂，它是一种白色至类白色固体，易溶于乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂，25℃时蒸汽压极低；它是合成褪黑素受体激动剂类失眠治疗药物雷美替胺的关键母核中间体，同时也作为多功能有机合成砌块，用于构建具有茚并呋喃结构的新型药物分子和生物活性化合物。

图一 1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮

合成

将4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮（280kg，843mol）、无水乙酸钠（173kg，2109mol）与甲醇（6384L）混合，反应体系用氮气置换。随后加入10%钯炭（干重30.8kg），通入氢气加压至0.29-0.49MPa，在约40℃下催化还原8小时，搅拌速率控制为气液总传质系数KLa（小时⁻¹）约为15。 过滤除去催化剂，滤液减压浓缩；向残渣中加水，再次减压浓缩以置换溶剂，冷却并搅拌1小时进行熟化。过滤结晶液，得到1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的湿晶体（干重127kg，收率86.6%），湿晶体中二聚体的质量分数低于0.1%[1]。

图二 1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成

将6,7-二氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮（2.0g，11.6mmol）溶解于混合溶剂（40mL乙醇、20mL四氢呋喃和12滴三乙胺）中。搅拌下，以钯炭（500mg，质量分数5%钯炭）为催化剂，在35℃、0.6-0.7MPa压力下氢化反应24小时，采用高效液相色谱（HPLC）监测反应进程。反应完成后释放氢气，过滤除去钯炭，并用20mL四氢呋喃（THF）洗涤滤饼。减压除去溶剂后，经乙醇重结晶得到式(I)的1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮，为淡黄色固体（收率62%，HPLC纯度99.6%）。 ¹H NMR（CDCl₃，400MHz），δ：7.22（d，J=8.4Hz，1H），7.03（d，J=8.4Hz，1H），4.67（t，J=8.8Hz，2H），3.49（t，J=8.8Hz，2H），3.10（t，J=5.2Hz，2H），2.70（t，J=5.2Hz，2H） ¹³C NMR（CDCl₃，100MHz），δ：207.42、160.25、147.11、133.68、125.62、123.93、115.63、72.34、37.16、28.41、25.40 保留时间（LC/MS）：8.38分钟；质谱（MH⁺）：m/z 173；分子量：174g/mol[2]。

图三 1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: TAKEDA PHARMACEUTICAL - EP1792899, 2007, A1

[2]Current Patent Assignee: LONZA GUANGZHOU NANSHA - WO2011/44990, 2011, A1