介绍
卡格列净中间体2（四乙酰基卡格列净）是合成SGLT2抑制剂类降糖药卡格列净的关键中间体，经脱乙酰化反应即可得到卡格列净原料药，是卡格列净合成工艺中糖基保护阶段的核心产物。
图一 卡格列净中间体2
合成
将Kage柱网（11.9 g，26.8 mmol）、4-甲基吗啉（14.5 mL，130.0 mmol）及N,N-二甲基氨基吡啶（325 mg，2.6 mmol）加入100 mL四氢呋喃中，冰浴搅拌下将淡绿色混合液冷却至-10 ℃，随后滴加乙酸酐（12.5 mL，130 mmol），滴加过程控制体系温度不高于0 ℃。 滴加完毕后，于0 ℃以下继续搅拌15分钟，缓慢升温至室温，20 ℃下搅拌1小时；之后于32 ℃减压浓缩至干，向残渣中加入30 mL 10%磷酸，析出乳状沉淀。向混合体系中加入80 mL乙酸乙酯、30 mL四氢呋喃、30 mL甲苯，搅拌至固体完全溶解后静置分液。有机相依次经饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩得到糖浆状产物卡格列净中间体2。向该产物中加入30 mL甲醇，搅拌30分钟析出白色固体，过滤后于45 ℃真空干燥，最终得到四乙酰化Kage柱网12.9 g，收率78%[1]。
图二 卡格列净中间体2的合成
取1 L三口烧瓶，装配机械搅拌装置、温度计及恒压滴液漏斗；加入150 mL无水四氢呋喃，投入50 g（0.1221 mol）2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，搅拌至固体完全溶解。体系通入氮气保护，降温至0~10 ℃，缓慢滴加86.0 mL（0.1587 mol）异丙基氯化镁-四氢呋喃溶液；滴加完毕后保温反应2小时，随后继续降温至-15~-5 ℃。将65.5 g（0.1587 mol）溴代四乙酰基葡萄糖溶于100 mL四氢呋喃，缓慢滴加至上述反应液中。滴加结束后，将体系升温至0~10 ℃，继续反应2小时。将反应液降温至-5~5 ℃，向其中缓慢加入200 g 10%碳酸氢钠水溶液淬灭反应。淬灭完成后减压蒸除有机溶剂，剩余水相用二氯甲烷萃取两次（每次200 mL），合并有机相后减压蒸除溶剂，得到黄色固体粗产物。向粗产物中加入300 mL乙醇，加热回流并搅拌30分钟，冷却至室温后过滤、干燥，得到类白色固体。将该固体加入400 mL乙酸乙酯中，加热回流至溶液澄清；另将甲苯缓慢加入320 mL正庚烷中配成混合溶剂，加热回流至澄清后并入上述溶液，缓慢降温至室温，析出固体。最终得到白色卡格列净中间体2111.2 g，收率86.2%，高效液相色谱（HPLC）纯度为99.63%[2]。
图三 卡格列净中间体2的合成2
参考文献
[1]江苏奥赛康药业股份有限公司.一种高纯度卡格列净化合物及其制备方法:201310656792.3[P].2016-04-13.
[2]Current Patent Assignee: PKU HEALTHCARE - CN109180662, 2019, A