介绍
4-氯吡啶-2-甲酰胺（分子式C₆H₅ClN₂O）的吡啶环2位连有甲酰胺基团、4位被氯原子取代，兼具酰胺与卤代吡啶的反应特性；可发生酰胺的水解、脱水转化，以及吡啶环上氯原子的亲核取代反应。
图一 4-氯吡啶-2-甲酰胺
合成
路线一：将4-氯吡啶-2-羧酸（5.4 g，34.2 mmol，1.0当量）与二氯亚砜（30 mL）配成非均相混合体系，加热至80℃反应2小时。反应液冷却至室温后减压浓缩，将残余物置于冰浴中，加入7 mol/L的氨甲醇溶液（45 mL）处理并搅拌15分钟；随后撤去冰浴，将反应体系升至室温，继续搅拌3小时。反应结束后将体系减压浓缩，残余物经乙酸乙酯重结晶纯化，最终得到固体产物4-氯吡啶-2-甲酰胺（5.14 g，收率96%）。 氢核磁共振谱（氘代二甲基亚砜为溶剂）δ：8.61~8.63（多重峰，1H）、8.21（多重峰，1H）、8.03~8.04（多重峰，1H）、7.76~7.83（多重峰，2H）；电喷雾电离正离子模式质谱质荷比：157（[M+H]+）[1]。
路线二：向100 mL三口反应瓶中加入20 mL二氯亚砜与30 mL甲苯，搅拌条件下分批加入4-氯-2-吡啶甲酸（化合物2a，15.8 g，100 mmol），10分钟内加料完毕。加料结束后，将反应混合液置于80 ℃油浴中反应6小时，随后蒸馏除去二氯亚砜与大部分甲苯，向残余物中加入10 mL甲苯使其溶解。 另取一只250 mL三口反应瓶，加入70 mL质量分数25%~28%的氨水，冰水浴冷却后，恒压滴加上述制得的酰氯溶液，滴加完成后于室温下反应1小时。反应结束后过滤，固体用3×20 mL水洗涤，干燥后得到棕色固体产物4-氯吡啶-2-甲酰胺，产量14.7 g，收率94%[2]。
图二 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成
在2 L三口烧瓶上安装温度计及套管、恒压滴液漏斗与机械搅拌装置；向三口瓶中加入137.3 g（0.8 mol）4-氯吡啶-2-羧酸甲酯与823 g甲醇，搅拌使原料完全溶解。将140.2 g（1.0 mol）质量分数25%的氨水加入恒压滴液漏斗中，控制体系温度在15~30 ℃，缓慢滴入上述反应瓶中，滴加时长20~30分钟；滴加完毕后，保持15~30 ℃继续搅拌反应5~8小时。 反应结束后减压蒸除甲醇，加入240 g水搅拌析晶，过滤后得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.6%，气相色谱纯度99.1%[3]。
图三 4-氯吡啶-2-甲酰胺的合成2
参考文献
[1]Current Patent Assignee: BRISTOL MYERS SQUIBB - US2005/245530, 2005, A1
[2]Current Patent Assignee: BRISTOL MYERS SQUIBB - US2007/78140, 2007, A1
[3]Current Patent Assignee: SHANDONG OCEAN CHEMICAL INDUSTRY SCIENT RESEARCH I - CN112279809, 2021, A