简介
4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺属于吡唑类杂环酰胺中间体，常温下多为固体粉末，可溶于二甲基亚砜、水等极性混合溶剂，具备良好的环合反应活性。该化合物是构建吡唑并嘧啶稠合杂环骨架的核心合成原料，是合成该类药用稠环杂环分子必不可少的关键中间体。
4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺的性状
合成
方法一：将获得的1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺（3.45g，16.2mmol）和氯化亚锡二水合物（18.4g，Slmmol）悬浮在乙醇中，将所得混合物加热回流2小时。将反应溶液冷却至室温，向其中加入2N氢氧化钠水溶液，制成pH 9的碱性溶液，然后用二氯甲烷萃取。合并有机提取物，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物用乙醚研磨，得到标题化合物白色固体4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，产率（2.77g，94%），4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺，熔点98-101°C[1]。
方法二：将亚硫酰氯（7.2 mL，98 mmol）加入步骤iv中获得的1-甲基-4-硝基-3-丙基-1H-5-吡唑羧酸（3.3 g，15.5 mmol）中，回流3.5小时。在真空下从反应混合物中除去过量的亚硫酰氯，将残余物放入干燥丙酮（20 mL）中。使氨气通过该溶液，直至pH达到8-9。过滤形成的沉淀物。将滤液浓缩，然后溶解在乙酸乙酯中。用水、盐水洗涤有机相，干燥（Na2SO4）并浓缩，得到4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（3.1g，94%），产率3.1g，94%。1H NMR（CDCl3）：δ7.50（宽s，D2O可交换，1H），6.08（宽s、D2O可替换，1H）、4.05（s，3H）、2.86（t，J=7,70 Hz，2H）、1.75-1.60（m，2H），0.98（t，J=7.30 Hz，3H）[2]。
用途
4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺是合成吡唑并嘧啶酮类杂环化合物的核心原料，用于环合制备1-甲基-3-丙基-5-(2,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮。例如：取2,4,5-三甲氧基苯甲醛（0.196 g，1 eq.）和4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（0.191 g，1.05 eq.）的DMSO:H2O（1:1）溶液，在密封的反应管中加入K2S2O8（0.810 g，3 eq.）。在100°C下，用350瓦的功率在微波条件下照射反应混合物3分钟。用EtOAc（20mL）稀释反应物。向反应混合物中加水（30mL）。用EtOAc（210 mL）提取分离的有机层。用盐水溶液洗涤合并的有机层。在真空下浓缩混合物。在硅胶（100-200目）柱色谱上纯化，得到1-甲基-3-丙基-5-（2,4,5-三甲氧基苯基）-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7（6H）-酮[3]。
参考文献
[1] Chung B Y, et al. Preparation of polyethoxylated pyrazolo-pyrimidinone derivatives and their pharmaceutical compositions for the treatment of impotence[P]. WO2002016364 A1, 2002-02-28.
[2] Das S K, et al. Preparation of pyrazolopyrimidines and related compounds as hPPARα and hPPARγ ligands[P]. WO2003053974 A1, 2003-07-03.
[3] Reddy, G. Lakshma; et al. Synthesis of 5-substituted-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6H)-one analogs and their biological evaluation as anticancer agents: mTOR inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry (2014), 80, 201-208.