4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮的用途及合成

4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮是一种医药中间体，白色至类白色粉末，也被称为阿奇沙坦侧链。‌‌

主要用途

该化合物主要用作‌医药中间体‌，是合成阿奇沙坦（Azilsartan）的关键侧链。此外，它属于半饱和环/半饱和并环类化合物，在药物研发和有机合成中也有应用。‌‌

合成方法

1 在保持温度低于 20 °C 的条件下，将 TEA（12 mL，86.1 mmol）滴加到 4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环（6 g，31.09 mmol）和甲酸（3.36 mL）的 CH3CN（96 mL）溶液中。混合物在室温下搅拌 2 小时，然后浓缩。将产物在水和乙酸乙酯之间进行分液（重复 3 次）。有机层用 Na₂SO₄ 干燥，浓缩后在减压下干燥，得到粗甲酸酯。将所得甲酸酯溶于甲醇（40 mL）中，并加入 0.5 mL 浓盐酸。混合物在室温下搅拌5小时，浓缩后与甲苯共蒸发。粗产物经硅胶柱纯化，得到2.8 g的4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮，收率为69%。[1]

2 4-羟甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-烯 (122)。在0°C下，将酸（121）（1.62 g，11.10 mmol）和无水DMF（112 μL）溶于干燥的二氯甲烷（50 mL）中，向该溶液中滴加草酰氯（6.1 mL 2M溶液，12.2 mmol）。在 0°C 下搅拌 30 分钟，随后在室温下搅拌 1 小时，然后在减压下除去溶剂。将残留物溶于无水二氯甲烷（65 mL）中，并冷却至 -78°C。向该溶液中分10分钟滴加Bu4NBH4溶液（3.14 g，12.2 mmol，溶于20 mL二氯甲烷）。在-78°C下搅拌1小时后，用0.1N HCl（30 mL）小心淬灭混合物，并使其升温至室温。分离出水层，用乙酸乙酯（3×50 mL）萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。在减压下除去溶剂后，经硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷中50%乙酸乙酯为洗脱剂，得到767 mg目标化合物4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮。

3 4-苄氧羰基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-烯（120）。在0°C下，向碳酰二咪唑（6.88 g，42.45 mmol）的THF（50 mL）悬浮液中，加入醇（119）（4.50 g，21.22 mmol）的干THF（50 mL）溶液。所得混合物在0°C下搅拌5小时，随后在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩，所得残留物用水分和乙酸乙酯/己烷进行分液。分离出有机层，用饱和NH₄Cl溶液和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。过滤并浓缩后，粗产物经硅胶闪式色谱纯化，以20%乙酸乙酯/己烷洗脱，得2.6 g目标化合物4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮。

参考文献

[1] Gilead Sciences, Inc. (2008). Cyclopropylphosphinic acids, conjugated with dipeptide 4-quinolinol ethers as antiviral agents for treatment of hepatitis C (WO2008005565 A2). World Intellectual Property Organization.