介绍
(R)-3-羟基丁酸甲酯是一种重要的医药中间体，可以用来合成β-多肽、抗生素、以及碳酸酐酶抑制剂等许多重要化合物。现阶段，(R)-3-羟基丁酸甲酯通常以聚3-羟基丁酸酯和甲醇为原料，以氯仿为溶剂，以硫酸为催化剂反应获得。然而，氯仿对聚羟基脂肪酸酯溶解度并不高（如在常温下只有约40-50 g/L），导致在该反应过程中需要大量的氯仿。此外，氯仿具有沸点低、易挥发、有毒的缺点，操作过程容易造成大量溶剂损失，并具有环境污染风险。另一方面，硫酸催化剂在该反应结束后的很难回收利用，通常是通过碱中和处理，造成了较多酸碱试剂的消耗。
图一 (R)-3-羟基丁酸甲酯
制备
一种以甲磺酸甲酯为溶剂制备R-3-羟基丁酸甲酯的方法（示意图见图二），所述方法如下：
（1）取0.4 g聚羟基脂肪酸酯和2 mL甲磺酸甲酯和2mL甲醇放入10 mL拥有磁子搅拌的试管中。试管在70度条件下反应24 h，聚羟基脂肪酸酯完全反应，得到淡黄色透明溶液（见图二），经过GC-FID分析，该产品中含有0.29 g R-3-羟基丁酸甲酯，(R)-3-羟基丁酸甲酯产率为72.5%。
（2）把上述淡黄色透明溶液在45℃减压蒸馏回收得到剩余溶剂甲醇，可以重复使用；再升温至70℃，收集馏分得到(R)-3-羟基丁酸甲酯产品；剩余溶液为甲磺酸甲酯[1]。
图二 (R)-3-羟基丁酸甲酯的制备示意图
分离提取法
一种从聚3-羟基丁酸酯酸催化醇解反应液中分离提取R-3-羟基丁酸甲酯的方法，具体如下：
（1）往聚3-羟基丁酸酯酸催化醇解反应液中缓慢通入氨气并搅拌，并实时监控反应溶液的pH值，当pH值升到6时，立即停止通入氨气。此时，均相的聚3-羟基丁酸酯酸催化醇解反应液变为两相，即下层的固体相（铵盐）和上层的溶剂相（甲醇、氯仿和R-3-羟基丁酸甲酯）。
（2）通过离心分离，得到溶剂相（甲醇，氯仿，(R)-3-羟基丁酸甲酯）和固体产物（铵盐）；对所得固体铵盐用滤纸包裹后放入索式抽提器中，加入少量的氯仿在65度左右索式抽提，以把少量吸附在铵盐表面的(R)-3-羟基丁酸甲酯回收，并把抽提后的溶液和溶剂相混合在一起形成新的溶剂性相。
（3）对步骤（2）所得的溶剂相（甲醇，氯仿，(R)-3-羟基丁酸甲酯）进行升温减压蒸馏（0.01MPa），收集30-40度的蒸馏液，得到甲醇和氯仿混合溶剂。该混合溶剂经无水硫酸镁干燥后可以直接用于聚3-羟基丁酸酯的酸催化醇解反应。
（4）在对溶剂甲醇和氯仿蒸完后，继续升温减压蒸馏（0.01MPa），收集65度到120度的溜出液，得到132 g 无色透明的(R)-3-羟基丁酸甲酯溶液。通过GC-FID内标法定量分析，该溶液中R-3-羟基丁酸甲酯纯度为97%，因此，(R)-3-羟基丁酸甲酯回收率为96.2%。
参考文献
[1]东莞理工学院. 一种制备R-3-羟基丁酸甲酯的方法:CN202110703278.5[P]. 2022-09-13.