甲基丁二酸（Methylsuccinic Acid，MSA），系统命名为2-甲基丁二酸（2-Methylbutanedioic Acid），CAS号498-21-5，是一种含手性中心的二元羧酸化合物，在不对称合成、手性药物中间体制备等领域提供了独特价值。
结构与特性
甲基丁二酸分子结构为丁二酸（琥珀酸）的C2位引入一个甲基取代基，形成刚性骨架与非对称的羧基排布。分子式C₅H₈O₄，分子量132.1，结构式为HOOC-CH(CH₃)-CH₂-COOH。甲基丁二酸分子中的C2位是其唯一的手性中心，存在(R)-和(S)-两种对映体。C2位甲基的存在导致分子骨架刚性增强，限制了分子内旋转，使两个羧基处于不同空间环境；C1羧基直接连接于手性碳，而C4羧基则通过亚甲基与手性碳相隔，形成非对称结构；在酸酐开环反应中，由于甲基的空间位阻，反应优先发生在位阻较小的C4位，从而以高区域选择性生成单取代产物；在还原、酯化等反应中，手性中心的空间排布能有效传递立体化学信息，形成特定构型的产物。
有机合成中的应用
甲基丁二酸作为手性砌块在不对称合成中具有重要价值，与亲核试剂（如醇、胺）反应时，受甲基空间位阻影响，开环优先发生在C4位，生成高区域选择性的单取代产物[1]。这一特性被用于构建含有一个手性中心的多官能团中间体，如光学活性的γ-丁内酯衍生物。
医药领域的应用
甲基丁二酸在医药领域主要作为中间体使用，尤其在手性药物合成中[2]。(R)-构型作为β-内酰胺类抗生素侧链（如头孢曲松衍生物），提供特定的立体化学环境，增强药物活性。(S)-构型用于抗癫痫药布瓦西坦（Briviact®）前体合成，用于治疗成人部分性癫痫发作。
催化剂设计应用
甲基丁二酸通过羧基功能化可转化为一系列手性配体，用于过渡金属催化不对称反应[1]。将甲基丁二酸与手性胺或氨基酸缩合，得到具有双酰胺结构的配体。这类配体在铑催化的不对称氢化反应中表现出优异的对映选择性，用于α-脱氢氨基酸酯的还原，为手性药物合成提供高效催化体系。
参考文献
[1]韩释剑;丁煜;王静;王汇淄;李梦翾;高传慧.聚甲基丁二酸丁二醇酯的共聚改性[J].石油化工高等学校学报,2017,30(4):12-17.
[2]焦逢春.新生儿甲基丙二酸血症临床分析[J].罕少疾病杂志,2022,29(1):99-100.