介绍
Y-27632二盐酸盐（化学名为反-4-氨乙基-N-4-吡啶基环己甲酰胺二盐酸盐）是一种高选择性 Rho 激酶抑制剂，最初因对血管平滑肌的强效舒张作用进入药物研发视野，其核心作用机制是阻断 G 蛋白介导的平滑肌钙增敏效应，作用通路完全不同于传统支气管扩张剂。
图一 Y-27632二盐酸盐
吸入支气管扩张应用
Y-27632二盐酸盐可选择性阻断 Rho 激酶，从钙增敏环节抑制平滑肌收缩，作用位点与现有药物完全不重叠，具备独特的治疗互补性。此前的离体研究已证实 Y-27632 可舒张兔气管与人支气管平滑肌。对豚鼠静脉注射 1 mg/kg Y-27632 可使平均动脉压下降约 56%，且作用持续 30 分钟以上，提示全身暴露会引发显著的血管舒张副作用。而采用吸入给药时，药物可直接作用于气道平滑肌，大幅降低全身暴露。1 mM 浓度的Y-27632二盐酸盐雾化吸入 2 分钟后，豚鼠平均血压无显著变化，血浆药物浓度低于检测下限；即使是 10 mM 高浓度吸入，仅会引发一过性的血压轻度下降，证实吸入给药可有效实现气道局部靶向，分离治疗效应与心血管副作用。
图二 使用Y-27632二盐酸盐后平均血压变化的时间过程
在乙酰胆碱诱导的气道痉挛模型中，Y-27632二盐酸盐吸入可剂量依赖性地抑制肺阻力的升高，1 mM 剂量下可显著降低气道对乙酰胆碱的反应性，使诱导 200% 肺阻力升高的乙酰胆碱浓度对数（-log PC₂₀₀）从 3.07 降至 2.59。单次吸入后的支气管保护作用持续时间可达 3 小时以上，具备长效支气管扩张的特征。在被动致敏的豚鼠模型中，卵清蛋白攻击会引发显著的气道阻力升高，而提前吸入 Y-27632 可显著抑制抗原诱导的气道痉挛，且同样不伴随血压波动，证实其对免疫原性的支气管收缩同样有效。
对于乙酰胆碱诱导的气管收缩，沙丁胺醇、Y-27632二盐酸盐与茶碱均可实现完全舒张，半最大舒张浓度分别为 0.0071 μM、0.69 μM 与 84.1 μM，效价排序为沙丁胺醇＞Y-27632＞茶碱。Y-27632 的舒张强度约为沙丁胺醇的 1/100，但却是茶碱的 120 余倍，显著优于这一传统二线支气管扩张剂。在卵清蛋白诱导的致敏气管收缩模型中，三者的效价排序保持一致，Y-27632 同样可完全舒张抗原介导的气道平滑肌收缩，提示其舒张效应不依赖于特定的收缩刺激，对不同机制引发的气道痉挛均有效。
图三 沙丁胺醇、Y-27632二盐酸盐和茶碱在乙酰胆碱诱导的豚鼠离体气管收缩中的剂量-反应曲线
在加入 β 受体阻滞剂普萘洛尔的体系中，Y-27632二盐酸盐的气管舒张活性未受任何影响，半最大舒张浓度无统计学差异，直接证实其作用完全独立于 β 肾上腺素受体通路。对于长期使用 β₂受体激动剂出现耐受的患者，或是因过敏状态导致 β 受体功能下调的哮喘人群，Y-27632 仍可发挥稳定的支气管舒张作用，不会与 β 激动剂产生交叉耐受[1]。
参考文献
[1]Iizuka K, Shimizu Y, Tsukagoshi H, et al. Evaluation of Y-27632, a Rho-kinase inhibitor, as a bronchodilator in guinea pigs[J]. European Journal of Pharmacology, 2000, 406(2): 273-279.