简述
吉格列汀酒石酸盐即吉格列汀，英文名称Gemigliptin，是一种分子式为C18H19F8N5O2的口服降糖药物，属于二肽基肽酶‑4(DPP‑4)抑制剂。其主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其作用机制是通过抑制DPP‑4酶延缓胰高血糖素样肽‑1（GLP‑1）的分解，从而促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，达到降低血糖的效果。
合成研究[1]
综合文献表明，吉格列汀酒石酸盐的合成包含酰胺、脱水、还原、烷基化/酯交换、水解/重保护、酰胺、脱保护/成盐/水合物等过程。其中，化合物3是吉格列汀合成过程中的关键中间体，结构如下图所示，其收率与纯度直接影响最终药品的产量与质量，因此研究化合物3的合成工艺具有重要意义。目前，化合物3的合成路线较长，而且包含加氢、叠氮等危险性反应，成本高，工艺安全性低。
在做了大量实验研究的基础上，窦言东等人提供了一种吉格列汀酒石酸盐手性中间体(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)‑丁酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：
(1) (S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)‑4‑氧代丁酸叔丁酯的合成：氮气保护下，向500 mL烧瓶中加入叔丁氧羰基‑L‑天冬氨酸‑4‑叔丁酯（28.9 g，0.1 mol）、5,5‑二氟哌啶‑2‑酮（13.5 g，0.1 mol）、苯基硅烷（8.1g，0.075 mol）和200mL甲苯，室温下搅拌反应12 h。反应结束后减压蒸馏回收甲苯，柱层析分离，得到(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)‑4‑氧代丁酸叔丁酯，纯度98.5%，收率91.4%。
(2) (S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)‑丁酸叔丁酯的合成：向500 mL烧瓶中加入(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)‑4‑氧代丁酸叔丁酯（17.5 g，0.043 mol）、苯基硅烷（10.8 g，0.1mol）、醋酸锌（2.75 g，0.015 mol）和100mL甲苯，加热至110℃搅拌反应12 h。反应结束后减压蒸馏回收甲苯，柱层析分离，得到(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑(5,5‑二氟‑2‑氧代哌啶‑1‑基)‑丁酸叔丁酯，纯度99.1%，收率71.2%。
上述合成方法不仅路线短，反应条件温和，操作安全简便，并且得到的目标产物收率与纯度高，可以作为高质量中间体用于吉格列汀酒石酸盐的合成。
参考文献
[1]窦言东,沈泓舸,朱云圣.一种吉格列汀手性中间体的合成方法:CN202411542549.3[P].