2-苯甲酰-4-溴苯胺为白色至米白色固体粉末；属于二苯甲酮衍生物；分子同时含有芳伯氨基、溴取代基、苯甲酰羰基，多个活性位点，可发生还原胺化、环化、偶联等反应；难溶于水，易溶于THF、乙酸乙酯等有机溶剂。2-苯甲酰-4-溴苯胺作为重要有机合成中间体，多用于药物分子合成。
反应信息
N-(2-氨基-5-溴二苯基)亚甲基叔丁基亚磺酰胺的制备：将2-苯甲酰-4-溴苯胺(6g,21.73mmol)、叔丁基亚磺酰胺(10.53g,86.91mmol)和钛酸四乙酯(19.83g,86.91mmol)依次溶于50ml四氢呋喃,加热至70℃搅拌反应48小时,加入30ml水和50ml乙酸乙酯，有固体析出,将反应液用硅藻土抽滤,收集滤液,用乙酸乙酯萃取，收集有机层,无水硫酸钠干燥,减压蒸去有机溶剂,残留物通过硅胶柱色谱层析纯化,使用石油谜/乙酸乙酯(V/V=3/1-1/1)洗脱得到N-(2-氨基-5-溴二苯基)亚甲基叔丁基亚磺酰胺7.7g,为黄色泡沫状固体,收率93%。MS(ESI,m/z):379.1[M+H]+[1]。
将2-苯甲酰-4-溴苯胺（1g，3.6mmol）、1‑甲基‑4‑甲胺基哌啶（0.46g，3.6mmol）与四乙氧基钛（1.65g，7.2mmol）溶于四氢呋喃（30mL），66℃搅拌过夜。反应体系冷却至室温，倒入冰水混合物，乙酸乙酯萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物加入乙醇（10mL）与硼氢化钠（0.57g，15.1mmol），室温搅拌72h。加水，乙酸乙酯萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，减压浓缩。产物无需进一步纯化直接用于下一步。收率：1.05g（75%）[2]。
(2‑氨基‑5‑溴苯基)(苯基)甲基)甘氨酸乙酯(IV)的合成：向25mL三颈瓶中加入化合物III 2-苯甲酰-4-溴苯胺(5.50g,19.92mmol)，甘氨酸乙酯盐酸盐(5.56g ,39.84mmol)和DCM(40mL)，室温搅拌过夜。冰浴下分批加入NaBH(OAc)3(8.44g,39.84mmol)，转移至室温下，反应液逐渐澄清。25℃反应，TLC监测(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)原料仅有少量剩余。缓慢滴加水(30mL)，分层，水相用DCM(10mL*2)萃取，合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。抽滤，减压蒸除溶剂得米色固体，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1～8:1)纯化，得到米色固体2.87g，收率为43.30％，m.p.110‑112℃。1HNMR(300MHz,DMSO‑d6)δ(ppm)：7.49‑7.23(m,5H),7.18‑7.02(m,1H),6.94‑6.83(m,1H),6.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.63(s,2H),4.92‑4.80(m,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.34‑3.27(m,1H),3.23‑3.11(m,1H),3.03‑2.93(m,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)[3]。
参考文献
[1] 中国药科大学. Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用:CN201710049642.4[P]. 2017-08-18.
[2] Christian SMETHURST, Harald ENGELHARDT, Davide GIANNI, et al. DIHYDROQUINAZOLINONE ANALOGUES:US201414225486A[P]. 2014-10-02.
[3] 中国药科大学. 含1,4-二氢喹唑啉结构的化合物及其制备方法与应用:CN202111386188.4[P]. 2022-01-14.