1-CBZ-3-吡咯烷甲酸英文名：1‑Cbz‑pyrrolidine‑3‑carboxylic acid，CAS：188527‑21‑1，白色至类白色固体；不溶于水，易溶于二氯甲烷、THF等有机溶剂；Cbz为氨基保护基，可氢化脱除。1-CBZ-3-吡咯烷甲酸作为吡咯烷类医药合成砌块，氨基被Cbz保护，侧链带有羧基。可发生酰胺缩合、酯化反应，用于合成GPCR调节剂、激酶抑制剂及含吡咯烷环的候选药物分子。
合成方法
在250mL多口瓶中加入8.1g(30.8mmol)吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯和80mL四氢呋喃,0℃下滴加3.9g(92.4mmol)氢氧化锂的水溶液80mL,0℃搅拌1h,恢复至室温搅拌过夜,反应完毕,混合液经过乙醚洗涤,并加入0.5M的盐酸将混合液的pH调至5~6,分别用30mL的乙酸乙酯萃取混合液三次,合并有机相,有机相经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到7.3g黄色油状1-CBZ-3-吡咯烷甲酸,收率95%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.32(m,5H) ,5.17(s,2H),3.73-3.68(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.50-3.48(m,1H),3.14-3.11(m,1H),2.22-2.17(m,2H)[1]。
应用
3-(乙氧羰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成：在500mL多口瓶中加入36.0g(145.0mmol)1-CBZ-3-吡咯烷甲酸、20.1g(160.0mmol)氨基乙酸乙酯、51.0g(160.0mmol)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、44.0g(440.0mmol)三乙胺和360mL二氯甲烷,室温反应3h,然后依次经过100mL蒸馏水、100mL饱和的碳酸氢钠溶液、100mL(0.5M)盐酸和100mL饱和氯化钠溶液洗涤,合并有机相,将有机相经过无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到40.1g黄色油状3-(乙氧羰基甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯,收率83%[1]。
3-((2-氨基-3-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成：1-CBZ-3-吡咯烷甲酸(10.6g,42.71mmol)在吡啶(40mL)和DMF (40mL)的混合溶液加热至45℃,加入CDI(7.6g,46.59mmol)反应2小时后,加入中间体I(8.7g,38.82mmol),在室温下过夜反应。减压浓缩后,加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠搅拌1h。过滤收集固体物质，用水洗,干燥后得到10.5g P1A,收率70.7%[2]。
参考文献
[1]河南师范大学. 具有抗真菌活性的恶唑类化合物及其制备方法和应用:CN201510180416.0[P]. 2017-08-11.
[2]深圳市坤健创新药物研究院,深圳市芮康医药科技有限公司,清华大学深圳研究生院. 一种含氟取代苯并咪唑衍生物及应用:CN201811004332.1[P]. 2018-12-14.