1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲烷磺酰氧基)氮杂丁烷的有机应用

1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲烷磺酰氧基)氮杂丁烷别名：N‑Boc‑3‑甲磺酰氧基氮杂环丁烷，白色至浅黄晶体粉末，熔点：69℃，该中间体是药物合成常用砌块，其3‑位甲磺酰氧基为优良离去基团，经SN2亲核取代可制备各类3‑取代N‑Boc‑氮杂环丁烷衍生物，多用于小分子药物中间体的构建。

有机应用

N‑Boc‑3‑((6‑甲氧基吡啶‑3‑基)氧)氮杂环丁烷的合成：5‑羟基‑2‑甲氧基吡啶(2.00g，16.0mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲烷磺酰氧基)氮杂丁烷(4.82g，19.2mmol)溶于DMF(30mL)，缓慢加入t‑BuOK(3.59g，32.0mmol)，搅拌10min。升至50℃，搅拌反应12h。TLC监测反应(PE/EA(v/v)＝3/1,Rf＝0.29)，原料反应完全。降至室温，加水，EA(20mL×3)萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(淋洗液：PE/EA(v/v)＝10/1‑4/1)得黄棕色固体2.03g，产率45％。LC‑MS：m/z＝281.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝2.9Hz,1H),7.17–7.06(m,1H),6.67(d,J＝8.9Hz,1H),4.85–4.75(m,1H),4.30–4.19(m,2H),4.00–3.93(m,2H),3.85(s,3H),1.42(s,9H)[1]。

3‑(4‑碘苯氧基)氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯的合成：将4‑碘苯酚(11.0g,50.0mmol)溶于DMSO(6mL)，搅拌条件下加入叔丁醇钾(8.58g,65.0mmol)，搅拌20min后升温至100℃，缓慢滴加溶于DMSO(30mL)的1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲烷磺酰氧基)氮杂丁烷(18.8g,74.8mmol)，90℃条件下反应过夜，经TLC检测反应完成。往反应液中加入水(30mL)和EA(200mL)，分离有机相，用饱和氯化钠(30mL×2)洗，有机相减压旋干后残留物用硅胶柱层析分离纯化得到白色粉末状固体产物13.17g(收率70.2％)[2]。

化合物叔丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的合成：将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2g,7.66mmol)溶解在DMF(100mL)中，然后向反应液中加入1-(叔丁氧基羰基)-3-(甲烷磺酰氧基)氮杂丁烷(2.9g,12mmol)，碳酸铯(6.3g,19mmol)和4-二甲氨基吡啶(480mg,3.85mmol)。90℃下搅拌12小时。停止加热，冷却至室温，过滤，减压蒸除DMF，二氯甲烷萃取(70mL×3)，饱和食盐水洗(60mL×3) ，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色固体产物2g，产率：61.2％[3]。

参考文献

[1] 广东东阳光药业有限公司. RET抑制剂、其药物组合物及其用途:CN202110390263.8[P]. 2021-10-22.

[2] 广东东阳光药业有限公司. 新的RET抑制剂、其药物组合物及其用途:CN202110531911.7[P]. 2021-11-23.

[3] 广东东阳光药业有限公司. BTK抑制剂及其用途:CN201710309938.5[P]. 2020-04-21.