(R)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯英文：(R)-Glycidyl 3‑nitrobenzenesulfonate，CAS：115314‑17‑5，白色至类白色结晶固体，它是重要手性合成砌块，凭借高活性的间硝基苯磺酸酯离去基团与手性环氧结构，可经SN2取代、环氧开环构建手性二醇、β‑氨基醇等骨架，用于手性药物中间体的制备。
制备方法
向1000ml四颈反应器中装入DCM(250ml，5v/w)、7(50g，1.0当量)。将混合物冷却至0℃±5℃并装入TEA(102g，1.5当量)。在0℃±5℃下将DCM(250ml，5v/w)和8(165g，1.1当量)的溶液滴加到1000ml反应器中。将反应搅拌2h并通过1H-NMR分析。将反应混合物过滤并将滤饼用DCM(50ml，1v/w)洗涤两次。将水(250ml，5v/w)添加到反应中，并分离混合物。将有机相收集。将有机相用水(250ml，5v/w)洗涤。将水相合并并用DCM(75ml，1.5v/w)萃取。将有机相分离并浓缩至2-3v。向所得溶液中装入MTBE(250ml，5v/w)并浓缩至2-3v两次。添加MTBE(400ml，8v/w) ，并将混合物在0℃-10℃下搅拌8h。将反应过滤并将滤饼用MTBE(100ml，2v/w)洗涤两次。将滤饼在烘箱中在35℃-40℃下干燥16h，以得到147.3g呈浅黄色固体的产物，其中纯度：98.3％，产率：82.8％[1]。
反应信息
(R)-甲基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)-2-(环氧乙烷-2-基甲氧基)苯甲酸酯的制备：向步骤4的0.91g(3.3mmol)甲基-2-羟基-3-(5-甲氧基吡啶-2-基氨基)苯甲酸酯的10mL二甲基甲酰胶溶液中加入1.0g(4mmol)(R)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯和0.5g(3.6mmol)K2CO3,随后在室温下搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩,用乙酸乙酯稀释,用蒸馏水及饱和的NaCl溶液洗涤。经硫酸镁干燥和真空浓缩后,用柱层析纯化(展开溶剂:乙酸乙酯/已烷=1/2),得到0.95g标题化合物(收率87%)[2]。
(R)-5-氯-2-(氧杂环丙-2-基甲氧基)苯甲醛的制备：向5-氯-2-羟基苯甲醛(4g,25.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加(R)-(+)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(7.29g,28.1mmol)和Cs2CO3(24.97g,77mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LC-MS指示反应完成。混合物用EtOAc和水稀释,用EtOAc萃取,合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤,经MgSO4干燥并浓缩。用120g ISCO柱(用0-100%EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化粗祥品。收集期望级分并浓缩,得到中间体25A(5g,23.52mmol,92%产率),其为类白色固体[3]。
参考文献
[1] 埃皮兹姆公司. 作为EHMT2抑制剂的胺取代的杂环化合物、其盐及其合成方法:CN201880077022.4[P]. 2020-07-14.
[2] 大熊制药株式会社. 新型吡啶基苯并噁嗪衍生物、包含其的药物组合物及其用途:CN201180048900.8[P]. 2013-06-12.
[3] 百时美施贵宝公司. 作为PAR4抑制剂的三环杂芳基取代的喹啉和氮杂喹啉化合物:CN201780056459.5[P]. 2019-04-26.