2,4-二氯烟醛别名：2,4‑二氯吡啶‑3‑甲醛，CAS：134031‑24‑6，浅黄至米白色结晶固体，水难溶，易溶于THF、DCM、EA等有机溶剂。2,4-二氯烟醛是核心医药杂环中间体，用于BTK抑制剂、RORγt反向激动剂、JAK/激酶类候选药物的吡啶母核搭建；依靠两个可差异化取代的氯原子，快速引入氨基、醚、硫醚、杂环侧链。
合成应用
N‑[(1S)‑1‑(2,4‑二氟苯基)乙基]‑2‑[5‑甲基‑2‑氧代‑4‑(三氟甲基)‑1H‑1,6‑萘啶‑3‑基]乙酰胺(化合物430):1‑(2,4‑二氯吡啶‑3‑基)‑2,2,2‑三氟乙醇。向250mL圆底烧瓶中放入2,4-二氯烟醛(4.00g，22.73mmol，1.00当量)、THF(80.00mL)，然后在水/冰浴中在0℃滴加TMSCF3 (4847.56mg，34.09mmol，1.50当量)，并加入TBAF(8913.48mg，34.091mmol，1.50当量)在THF(20mL)中的溶液。反应混合物在水/冰浴中在0℃搅拌30min。反应混合物随后在25℃下继续搅拌反应3h。LCMS显示检测到目标MS，且大部分原料已消耗。然后加入80mL水淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层合并并真空浓缩。残余物使用硅胶柱色谱纯化，从而得到3 .2 g (57.23%)的1‑(2,4‑二氯吡啶‑3‑基)‑2,2,2‑三氟乙醇。LC‑MS:(ESI,m/z):246[M+H]+[1]。
在Schlenk管中，将2,4-二氯烟醛[CAS：134031‑24‑6](1.76g，9.99mmol)和硫代吗啉1,1‑二氧化物(2.7g，19.97mmol)在THF(27mL)中混合，并在120℃下搅拌20min。滤出沉淀。将滤液用水和DCM稀释。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(固定相：不规则SiOH 15μm‑40μm 120g，梯度为80％庚烷、20％EtOAc至30％庚烷、60％EtOAc、10％MeOH与2％NH4OH)纯化，得到中间体308(6g，收率46％)[2]。
N-[1-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向40-mL圆底烧瓶中放入2,4-二氯烟醛(2.0g，11.36mmol，1.00当量)、N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，11.48mmol，1.00当量)、TEA(3.5g，34.59mmol，3.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在40℃下搅拌1h，然后用50mL水猝灭。粗产物用3×20mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用4×20mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到3.2g(83％)呈黄色固体的标题化合物[3]。
参考文献
[1] 艾知怀斯治疗学公司. 喹啉酮酰胺类化合物及其用途:CN202480035947.8[P]. 2025-12-23.
[2] 詹森药业有限公司. 作为细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂的三环吡啶:CN202280019603.9[P]. 2023-10-24.
[3] 克林提克斯医药股份有限公司. 促生长素抑制素调节剂及其用途:CN201880033113.8[P]. 2020-01-03.