赖诺普利D5的合成与应用

研究背景

赖诺普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，近年来在临床上的应用越来越广泛，它不仅能缓慢而持久地降低血压，而且在治疗急性心肌梗死和肺纤维化，改善脑循环，保护肾脏，升高血浆降钙素基因相关肽浓度等方面均有积极的效应。研究还发现赖诺普利对高血压男性不育症患者，高血压患儿以及偏头痛的治疗方面有良好的效果^[1]。赖诺普利D5又名氘代赖诺普利，是一种稳定同位素标记物，其可作为优良内标物应用于药物代谢、生物分析以及临床研究等领域。

合成方法^[2]

关于赖诺普利D5的合成方法，可以相对便宜的氘代苯、马来酸酐等为原料，经傅克酰基化、酯化、迈克尔加成、氢化、缩合等过程合成得到，过程如下图所示。综合来说，通过氘代苯与马来酸酐发生 Friedel-Crafts 反应从而引入五个氘原子，并通过八步反应最终合成赖诺普利D5，总收率为 11%。

应用

赖诺普利D5作为氘代试剂主要用于药物代谢等过程，因此要全面深入了解该物质，我们还要明白药物赖诺普利本身的性质。赖诺普利同其它抑制剂一样 ，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的二肽类血管紧张素转换酶(ACE)并使前列腺类PEG₂和PGI₂代谢缓慢，使血压降低，但与卡托普利不同的是，赖诺普利分子中的羧基与血管紧张素转换酶中的Zn²⁺螯合后，还能与其他部位以氢键相联结，属过渡态的ACE抑制剂。由于赖诺普利与底物结合点的增加，使其抑制活性增强，也就显示了长效、强效的特点^[3]。此外，赖诺普利偶联近红外荧光染料可作为肿瘤特异性靶向荧光分子探针，用于肿瘤边界精准定位，可为术前和术中影像导航带来实时性，具有提高手术精确度的优点。赖诺普利偶联具有诊断/治疗功能的放射性核素，可实现在体实时检测及定点靶向恶性肿瘤，以达到疾病诊断和治疗的目的^[4]。上述应用过程，将赖诺普利替换为赖诺普利D5，可通过同位素标记更加清晰了解具体过程。

参考文献

[1]何莉,蔡溱.赖诺普利的临床应用新进展[J].药学服务与研究, 2006, 6(6):4.DOI:10.3969/j.issn.1671-2838.2006.06.015.

[2]王崴,陈礼勤.氘标记赖诺普利的合成[C]//中国化学会学术年会.2010.DOI:ConferenceArticle/5a9fc8c1c095d7222058e9d1.

[3]姜林海,王在利,张文烨.赖诺普利的药理学特点[J].康复与疗养杂志,1994,(1):42-44.DOI:10.13362/j.qlyx.1994.01.024.

[4]涂远彪,辛苏玲,周坤城,等.基于赖诺普利的分子影像探针及其应用:202111134497[P].