2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的合成与应用

2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯（CAS：100377‑73‑9）是芳香类合成砌块，分子式C7H5FO3，分子量：170.14，为白色固体，熔点：87‑90℃。2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯分子中含有酚羟基、芳基氟和甲酯三种可转化官能团；4位酚羟基可发生烷基化、酰化；甲酯可水解为羧酸；2位氟原子可参与亲核芳香取代。主要用于候选药物分子的构建，一般由对应羧酸经甲酯化制备。

合成方法

将化合物2-氟-4-羟基苯甲酸(5.0g,32.0mmol,1.0eq)溶于80mL甲醇中，向反应体系中滴加6mL浓硫酸将反应液升温至70°C并在此温度下反应24小时。将得到的反应体系在减压条件下浓缩，浓缩所得粗品用适量水打浆后过滤得到白色晶体2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(5.38g,99%)。LCMS(ESID):[M-H]^-=169.23[1]。

合成应用

2-氟-4-羟基-5-碘代苯甲酸甲酯(化合物A3-3)的合成：将化合物A3-2(2.5g,14.7mmol,1.0eq)，N-碘代丁二酰亚胺(3.47g,15.4mmol,1.04eq)溶于70mL甲醇中，将体系于室温下反应19小时。将反应液在减压条件下浓缩后经反向柱层析纯化后得到白色固体化合物A3-3(566mg,13%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.79(s,1H),8.16(d,J= 8.3Hz,1H),6.73(d,J=12.6Hz,1H),3.80(s,3H)[1]。

2-氟-4-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲氧基]苯甲酸的合成：在0℃,向(2S)-四氢糠醇(30.0g)、2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(50.0g)和三苯基膦(88.9g)的四氢呋喃(350mL)溶液中慢慢地逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液(166mL,40%甲苯溶液),并将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应溶液浓缩,用乙酸乙酯-己烷中沉淀出三苯基氧膦。通过玻璃滤器过滤该混合物，除去三苯基氧膦,并将滤液浓缩。用NH-硅胶柱色谱纯化残余物[洗脱液;己烷:乙酸乙酯=95:5(体积比)-己烷:乙酸乙酯=90:10],得到无色晶体。将获得的无色晶体溶于四氢呋喃(500mL)中,加入8N氢氧化钠水溶液(100mL),并将该混合物在加热下、在60℃搅拌3小时。将该反应溶液浓缩，冷却至0℃,用6V盐酸中和,并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层,用无水硫酸镁干燥,并将溶剂减压蒸发,得到标题化合物(60.0g,产率85%)无色晶体[2]。

参考文献

[1] 甘李药业股份有限公司. 小脑蛋白E3泛素连接酶抑制剂及蛋白降解靶向嵌合体化合物:CN202480035030.8[P]. 2026-01-02.

[2] Takeda Pharmaceutical Company Limited. INDOLE DERIVATIVE:EP11731802A[P]. 2012-11-14.