tert-butyl 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate的合成方法

简介

tert-butyl 4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-carboxylate属于吡咯并嘧啶类杂环中间体。该化合物常温下多为白色或类白色固体，对湿度敏感。其难溶于水，易溶于二氯甲烷、四氢呋喃、DMF等有机溶剂，分子含氯原子与Boc保护基，反应活性良好。

tert-butyl 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate的性状

合成方法

方法一：向装有搅拌棒和氮气入口的250 mL圆底烧瓶中装入4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（1,5.00 g，0.0326 mol）、1,4-二恶烷（40 mL，0.500 mol）、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU，24.3 mL，0.163 mol，5.0当量）和4-（N，N-二甲基）氨基吡啶（DMAP，0.80 g，0.0065 mol，0.2当量）。在室温下向该溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯（BOC2O，21.2g，0.0976 mol，3.0 equv）。随着二氧化碳的释放，所得反应溶液的颜色变为黄色/橙色。通过TLC（80%己烷/乙酸乙酯）监测反应，在室温下搅拌约24小时后反应完成。然后将反应混合物用20%盐水溶液（40mL）和乙酸乙酯（40ml）稀释。分离两层，用乙酸乙酯（40mL）萃取水层。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到红色至橙色油状的所需粗产物（3c）。快速柱色谱纯化（SiO2，0至15%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱）得到灰白色固体状的纯tert-butyl 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate[1]。

方法二：在20分钟内将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（7306 g，2.25 mol）分批加入到三氯氧化磷（1050 ml，1727 g，11.26 mol，5.0当量）中。在室温下继续搅拌15分钟，然后将该悬浮液缓慢加热至回流，用20%氢氧化钠溶液洗涤析出的盐酸。在所有材料溶解后，继续回流30分钟。将反应混合物冷却至60°C，在搅拌下倒入冰（5 Kg）中。继续搅拌20分钟，分批缓慢加入碳酸钾以将pH值调节至7.5。根据需要加入冰，以保持温度低于20°C。通过过滤收集沉淀物，用水充分洗涤，并在真空烘箱（30°C）中干燥。将粗料放入乙酸乙酯中，在50°C下搅拌1.5小时。用木炭处理该溶液，在50℃下再搅拌20分钟，然后通过硅藻土热过滤。将所得溶液浓缩至900 ml，在冰浴中搅拌冷却。通过过滤收集沉淀物，用少量冷乙酸乙酯洗涤，并在真空烘箱（40°C）中干燥，母液的进一步浓缩会产生额外的所需产物（5-10%），为纯度较低的白色晶体tert-butyl 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-7-carboxylate[1]。

参考文献

[1] Zhou J, et al. Processes for preparing JAKs inhibitors and related intermediate compounds[P]. WO2010083283 A2, 2010-07-22.