介绍
N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐，又称2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐、(2-溴乙基)二甲胺氢溴酸盐，英文名称为2-Bromo-N,N-dimethylethylamine hydrobromide或(2-Bromoethyl)dimethylamine hydrobromide，分子式为C4H11Br2N。该化合物为白色结晶性固体粉末。其分子中同时具有活泼的2-溴乙基和二甲氨基结构，是一种重要的有机合成中间体，尤其适合通过亲核取代反应向醇、酚、硫醇、磺酰胺以及含氮杂环等分子中引入—CH2CH2N(CH3)2侧链。二甲氨基乙基基团能够显著改变目标分子的碱性、极性、水溶性以及生物活性。
图一 N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐
合成研究
N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐可以由相应的二烷基氨基乙醇经过羟基卤代反应获得。以2-二甲氨基乙醇为例，将末端羟基转化为溴原子后即可形成具有较高亲核取代反应活性的2-溴乙基结构，而叔胺部分以氢溴酸盐形式存在，有利于降低游离叔胺在储存过程中发生副反应的可能性[1]。
图二 N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐的合成
应用
作为二甲氨基乙基化试剂
N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐的碳-溴键具有较好的离去能力，当体系中存在碱时，氢溴酸盐首先被中和，随后目标分子中的羟基、巯基或含氮基团可形成相应亲核物种，并进攻与溴相连的碳原子，发生典型的SN2亲核取代反应，从而形成新的C—O、C—S或C—N键。在酚类化合物中引入该基团时，一般先使用碳酸钾、碳酸铯或氢化钠等碱使酚羟基形成酚盐，再与N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐反应，即可得到相应的2-(二甲氨基)乙氧基衍生物。类似方法也可用于吲哚、吡唑等含氮杂环的N-烷基化。二甲氨基结构在药物设计中具有一定价值。在适当pH条件下，叔胺可以发生质子化，使原本疏水性较强的分子获得一定离子特性。因此，将二甲氨基乙基侧链引入先导化合物，常被用于调节分子的水溶性、脂水分配性质、膜通透性以及与生物靶点之间的离子相互作用。不过，这种结构修饰并不一定都会改善药理性能，具体效果仍取决于整个分子的结构和靶点性质。
在含硫化合物合成中的应用
N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐能够与硫氰酸盐发生亲核取代反应，得到2-二甲氨基乙基硫氰酸酯氢溴酸盐。在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中反应时能够获得较好的目标产物收率，而在水或乙腈中进行反应时产率相对较低。这一结果体现了极性非质子溶剂对该类SN2反应的促进作用。同时，由于N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐中的氮已经被两个甲基取代，因此不会像2-溴乙胺氢溴酸盐那样容易发生某些分子内环化反应，从而有利于获得目标取代产物[2]。
在含氮杂环化合物合成中的应用
除含硫化合物外，N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐还广泛应用于杂环化合物的N-烷基化。例如在含吲哚结构药物中间体的合成中，可以利用吲哚N—H的亲核性进行二甲氨基乙基化。一项相关研究路线中，以5-溴吲哚和2-溴-N,N-二甲基乙胺氢溴酸盐为原料，在无水四氢呋喃中加入氢化钠，在低温至室温条件下反应，使吲哚氮原子连接—CH2CH2N(CH3)2基团。所得中间体还可以继续进行硼酸酯化和Suzuki偶联等反应，用于构建结构更加复杂的杂芳香化合物。N,N-二甲胺基溴乙烷氢溴酸盐尤其适用于药物分子的后期结构修饰。相比从头构建带有叔胺侧链的复杂骨架，利用现有杂环核心直接进行N-烷基化通常步骤较少[3]。
参考文献
[1] AMUNDSEN L H, KRANTZ K W. β-Dialkylaminoethyl bromide hydrobromides and β-dialkylaminoethylamines[J]. Journal of the American Chemical Society, 1941, 63(1): 305-307. DOI:10.1021/ja01846a076.
[2] JOHNSTON T P, GALLAGHER A. Some S-substituted derivatives of 2-aminoethanethiol[J]. The Journal of Organic Chemistry, 1961, 26(10): 3780-3783. DOI:10.1021/jo01068a037.
[3] 上海海和药物研究开发股份有限公司. 一种含杂芳环结构的化合物、其药物组合物及应用: CN115246822B[P]. 2024.