12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯是一种含氨基和叔丁酯的PEG类化合物，常作为医药合成中间体和生物偶联化学中的间隔臂或连接子。常见别名：H2N-PEG3-C2-Boc、Amino-PEG3-COOtBu、氨基-PEG3-叔丁酯、氨基-三乙二醇-丙酸叔丁酯等。
主要用途
医药合成中间体：可用于制备氨基聚乙二醇丙酸等化合物。
生物偶联化学：常作为间隔臂或连接子，用于合成MUC1糖肽抗原的破伤风毒素偶联物、自组装单分子层SERS标记、聚阳离子金刚烷基树状大分子用于细胞成像，以及酞菁-肽偶联物等。
ADC连接子相关研究：其结构类似物（如Fmoc-NH-PEG3-CH2CH2COOH）被用于抗体药物偶联物（ADC）合成中的可降解连接子。
合成方法
将叔丁基 3-(2-(2-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸酯（0.93 g，2.28 mmol）溶于乙醇（15 mL）中。在室温下向反应混合物中加入 NH₂NH₂·2H₂O（1.14 g，0.022 mol）。搅拌反应混合物过夜。除去溶剂。向残留物中加入氯仿。搅拌反应混合物 15 分钟。过滤除去生成的沉淀。在减压下浓缩滤液。采用闪式色谱法（DCM/MeOH 95/5 至 90/10 + 0.1% NH3）纯化粗产物，得到12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯。[1]
向三乙二醇（3.11 g，20.7 mmol）的THF溶液（10 mL）中加入一粒钠（10 mg，0.43 mmol）。在室温下搅拌反应混合物10分钟。将叔丁基丙烯酸酯（1.00 mL，6.90 mmol）缓慢加入混合物中。在室温下搅拌反应混合物 12 小时。向混合物中加入 1 M 盐酸水溶液（1 mL）。将所得混合物浓缩。将残留物悬浮于盐水中，并用乙酸乙酯（30 mL × 3）萃取。将合并的有机层用无水 Na₂SO₄ 干燥。过滤混合物并浓缩，得到中间体。向所得混合物在 CH₂Cl₂ 中的溶液（1.92 g）中加入 Et₃N（2.30 mL，16.6 mmol）。将所得混合物冷却至 0 °C。将 MsCl（1.07 mL，13.8 mmol）缓慢加入混合物中。在室温下搅拌反应混合物 2 小时。将反应混合物通过浸有 CH₂Cl₂ 的 Celite 滤垫过滤。用冰水（2 次）和盐水洗涤滤液。用无水 Na₂SO₄ 干燥混合物。过滤反应混合物并浓缩，得到甲磺酸酯中间体。向甲磺酸酯中间体（2.51 g）的DMF溶液（7 mL）中加入NaN₃（2.69 g，41.4 mmol）。在60 °C下搅拌反应混合物17小时。浓缩反应混合物。向残留物中加入水（10 mL）。用乙醚（20 mL × 5）萃取所得溶液。将合并的有机层在无水 Na₂SO₄ 上干燥。过滤并浓缩混合物。通过硅胶（30 g，正己烷/乙酸乙酯 4/1 至 1/1）闪柱色谱纯化残留物，得到产物12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯。
向25.6 mL（188.0 mmol）无水三乙二醇的100 mL THF溶液中加入40 mg（0.90 mmol）氢氧化钠。待氢氧化钠完全溶解后，向混合物中加入9.6 mL（66.00 mmol）叔丁基丙烯酸酯。搅拌混合物 20 小时，然后用 8 mL 1 M 盐酸中和。除去溶剂，将残留物悬浮于 100 mL 盐水溶液中。用 50 mL 乙酸乙酯对混合物进行三次萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，然后除去溶剂。将所得的无色油在减压下干燥，得到12-氨基-4,7,10-三氧杂十二烷酸叔丁酯。
参考文献
[1] Marini, E., Marino, M., Gionfriddo, G., Maione, F., Pandini, M., Oddo, D., ... & Bertinaria, M. (2022). Investigation into the use of encorafenib to develop potential PROTACs directed against BRAFV600E protein. Molecules, 27(23), 8513.