介绍
3‑溴‑6‑氯‑2‑吡啶甲酸属于取代吡啶类芳香羧酸，具有羧酸酸性，可与碱成盐；分子同时含有溴、氯两种卤原子与吡啶氮杂环，极性较强，高温条件下易发生脱羧，卤代位点也存在热诱导的脱卤副反应。
图一 3-溴-6-氯-2-吡啶甲酸
合成
将化合物5-溴-2-氯吡啶（SM）（156.0g，0.81mol，1eq）加入干燥的三颈烧瓶中，加入630mL甲苯，搅拌后将体系冷却至-78°C，滴加1.0mol/L TMPMgCl·LiCl（在THF中，100.83g，1.86mol，2.3eq），完成滴加，在一定温度下继续反应1小时，得到第一混合溶液。将200g干冰溶解在800mL甲苯中，得到第二混合溶液，将第一混合溶液加入第二混合液中，然后在室温（25°C）下反应12小时过夜，用2mol/L盐酸调节反应溶液的pH值为4.5，然后加入乙酸乙酯进行萃取，分离水相，用乙酸乙酯再次萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，分离，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，所得滤液甩干。得到172.0g固体3-溴-6-氯-2-吡啶甲酸，收率为87.5%，纯度为97.5%[1]。
图二 3-溴-6-氯-2-吡啶甲酸的合成
在一个干燥的100毫升三颈烧瓶中，加入5克3-溴-6-氯吡啶-2-氰化物和50毫升90重量%硫酸，在搅拌下将温度升至170°C，反应进行3.0小时，将反应溶液倒入150毫升冰水中。搅拌下沉淀固体，抽滤，用少量水洗涤，干燥，得到3-溴-6-氯-2-吡啶甲酸。收率：89%[2]。
图三 3-溴-6-氯-2-吡啶甲酸的合成2
反应特性
3‑溴‑6‑氯‑2‑吡啶甲酸是具有多重可选择性反应位点的缺电子吡啶杂环中间体，吡啶环氮原子、2位羧基、3位溴与6位氯共同调控其反应活性，3位C‑Br键活性高于6位C‑Cl键，可在合适条件下实现分步修饰；羧基可发生酯化、酰胺化、成盐、酰化转化，在加热或特定金属条件下也存在脱羧倾向，环上6位氯易发生芳香亲核取代，与胺、醇、硫醇等亲核试剂反应，3位溴则更适合钯催化交叉偶联，如Suzuki、Buchwald‑Hartwig、Sonogashira等反应，实现芳基、氨基、炔基等片段接入，整体可通过反应条件调控不同位点的转化顺序。
参考文献
[1]Current Patent Assignee: KAIMEIKE SHANGHAI PHARMACEUTICAL TECH - CN114890942, 2022, A
[2]Current Patent Assignee: HEBEI UNIVERSITY - CN110432274, 2019, A