理化性质
辛伐他汀(simvastatin,Zocor)是由美国默沙东公司开发的一种羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA) 抑制剂，主要用于治疗高脂血症。辛伐他汀的化学名为2,2-二甲基丁酸-8-{(4R,6R)-6-{2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基}}四氨-4-羟基 -2H-吡喃-2-酮酯。辛伐他汀是一种白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，熔点为141 ~142°C,25°C时比旋度为287.1°(CH3CN,c=0.5)[1]。
平衡溶解度测定
1、不同缓冲液配制
参照文献配制以下11种缓冲液:0.1mol/L氯化氢溶液(HCI);SGFsp(不含胃蛋白酶的模拟胃液，pH=1.2缓冲液);人工胃液(SGF);pH=2.0缓冲液;pH=3.0缓冲液;pH=4.0缓冲液;pH =5.0缓冲液;SIFsp(含胰酶的模拟肠液,pH=6.8缓冲液);蒸馏水;pH=7.5缓冲液;Na-SIFsp(pH =6.8)+0.2%(0.5%)十二烷基硫酸钠(SDS)。
2、平衡饱和溶液配制
精密称取辛伐他汀原料药50 mg,置离心管(EP管)中,分别加入不同缓冲液1mL,超声2h,水浴37℃放置24h,使其平衡,得平衡饱和溶液。
3、平衡溶解度测定
分别取辛伐他汀平衡饱和溶液测定浓度并计算平衡溶解度。辛伐他汀在未加表面活性剂的10种介质溶液中的平衡溶解度相差不大,为1.11~1.79mg/L;当加入SDS后辛伐他汀的溶解度显著增加,达到130.90mg/L,增加70多倍[2]。
表观油水分配系数测定
1、供试品溶液
分别配制4种不同pH缓冲液(pH=1.0,4.0,6.0,6.8),再分别精确称取辛伐他汀原料药20mg溶于50mL上述不同pH缓冲液中,涡旋振荡5min,水浴37℃放置24h,静置过滤,得供试品溶液,分别取10uL测定浓度,得供试液浓度(Cr)。
2、表观油水分配系数测定溶液
制备不同pH缓冲液饱和正辛醇:分别取5mL正辛醇与等量的不同pH缓冲液混合,涡旋振荡5min,水浴37℃放置24h,静置分层,上层即为不同pH缓冲液饱和正辛醇。精密量取相应pH缓冲液溶解的供试品溶液2.0mL和相应pH缓冲液饱和正辛醇2.0mL,混合,涡旋振荡2min,水浴37℃放置24h,静置分层，取下层缓冲液水层10uL测定辛伐他汀浓度,得水相平衡浓度(C2)。
3、测定结果
根据表观油水分配系数公式Ppp=(C-C2)/C2计算得辛伐他汀在不同缓冲液中的表观油水分配系数。结果表明,辛伐他汀在pH=1.0的缓冲液中表观油水分配系数最大,在pH =6.0的缓冲液中最小,但差异不明显[2]。
参考文献
[1] 刘春河,刘河,陈兰福,等. 辛伐他汀的波谱学数据和结构确证[J]. 分析化学,2005,33(7):985-988. DOI:10.3321/j.issn:0253-3820.2005.07.022.
[2] 王素珍,李荣荣,岳雪,等. 不同溶出介质中辛伐他汀的平衡溶解度和表观油水分配系数测定[J]. 中国药业,2016,25(12):35-38.