背景技术
瑞舒伐他汀钙,其化学名为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐,最早由日本Shionogi公司研发,随后转让给英国的阿斯利康公司,并于2002年在欧洲获批上市。瑞舒伐他汀钙用于治疗原发性和家族性高胆固醇血症,具有降血脂、抗炎和改善脂肪代谢等功能,并且其耐受性和安全性较好,被称为“超级他汀”。
关于瑞舒伐他汀钙的合成路线报道较多，在这些合成方法中,瑞舒伐他汀骨架主要是通过含嘧啶的母核和侧链发生Wittig反应合成,不同方法之间的区别主要是嘧啶母核和侧链的合成。
已报道的方法是将侧链做成含膦化合物,嘧啶母核做成醛,再发生 Wittig反应,最后瑞舒伐他汀再经过手性还原、水解、成盐等过程生成瑞舒伐他汀钙(图1)。在这些方法中,会用到手性试剂进行不对称还原,这会造成手性杂质增多。并且,在合成侧链的方法中,需要极低的温度和毒性较大的试剂,而且,这些报道的合成方法收率较低,不利于工业化生产。
鉴于上述合成路线的不足,本研究提出了一条收率高、纯度高、易于工艺放大的路线。即将侧链做成醛,嘧啶母核做成膦盐,再发生Wittig反应合成瑞舒伐他汀骨梁。本文拟以([4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基--甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦和(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯为起始原料,通过缩合、水解、分离纯化瑞舒伐他汀,再经过成盐反应,合成高质量的瑞舒伐他汀钙。
合成方法
1、化合物Ⅲ的合成
室温下,在2000mL的圆底烧瓶中,加入104g(0.75mol)碳酸钾、600mL二甲基亚砜、170g(0.25mol)的([4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦和65g(0.25mol)的(2-(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二氧已环-4-乙酸叔丁酯)。将温度调节为75℃,反应2h,用TLC监控反应进程。反应完全后，降温至25℃,加入1000mL甲苯稀释反应液,并搅拌30min。随后过滤,在滤液加入1000mL水，搅拌30min,静置分层,得到有机相,在70℃范围内,减压浓缩得到浓缩液;再向浓缩液加入750mL无水乙醇,在60℃溶解保温30 min,再降温至25℃,析出晶体,抽滤,烘干,得137g白色固体即化合物III,收率95%(摩尔收率,以化合物I计),纯度为99.6%。
2、瑞舒伐他汀钙VI的合成
N2保护条件下,在250mL圆底烧瓶中,加入20g化合物I(0.0346mol)和乙腈140mL,40℃条件下,滴加45mL稀盐酸(0.05mol・L-1),搅拌反应4h,降温至20℃,再缓慢滴加60mL浓度为5%氢氧化钠溶液,搅拌反应2h,得到瑞舒伐他汀钠盐溶液。将瑞舒伐他汀钠盐溶液减压浓缩除去溶剂,加入80mL纯化水,搅拌溶解,用0.1mol・L-1的盐酸溶液调pH值至3~4,再用70mL乙酸乙酯萃取反应液,得到的有机相缓慢降温至-5℃析晶,得瑞舒伐他汀V白色固体17.3g,收率93%(摩尔收率,以化合物皿计),纯度为99.7%。
将10g瑞舒伐他汀(0.0186mol)溶于80mL纯水中,滴加5%氢氧化钠溶液调pH至8~9,于20℃下滴加13.8g10%氯化钙盐水溶液,搅拌反应20min,抽滤,真空干燥5h,得8.6g瑞舒伐他汀钙为白色固体，纯度为99.6%,收率92.4%(摩尔收率,以化合物V计),非对映异构体杂质小于0.1%[1]。
结论
本文提出了一种瑞舒伐他汀钙合成新方法，利用嘧啶母核和侧链发生Wittig反应生成瑞舒伐他汀酯类骨架,随后再经过水解、成盐等反应生成瑞舒伐他汀钙盐,关键中间体瑞舒伐他汀经过结晶得到,可以提高瑞舒伐他汀钙的纯度,降低相关杂质的含量。瑞舒伐他汀钙盐收率达到80%以上,纯度达到99.5%以上,非对映异构体杂质及其他单杂含量均小于0.1%[1]。
参考文献
[1] 傅收,石艳彩,贾玉香,等. 瑞舒伐他汀钙合成新方法[J]. 化学研究与应用,2025,37(1):243-248. DOI:10.3969/j.issn.1004-1656.2025.01.033.