背景及概述[1]
阿齐利特及盐酸阿齐利特（azimilidedihydrochloride，），由美国宝洁公司（Procter&Gamble，1982年收购NorwichEaton药业）研制并于美国专利5462940[1995]公布，化学名称：1-[5-(对氯苯基)糠叉氨基]-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]海因二盐酸盐，CAS登记号[149888-94-8]，分子式：C23H28ClN5O3·2HCl，阿齐利特的结构属于4-氧代环脲类化合物。4-氧代环脲类及其用于医药的盐和酯类，是一类有效抗心律失常及抗纤维性颤动药物。阿齐利特代表的4-氧代环脲类化合物是抗纤维性颤动及抗心律失常药物的有效成分。这些化合物对于心律失常和心脏纤维性颤动显现出广泛的效力，而且可应用于大幅度减轻和/或避免心律失常和心脏纤维性颤动。另外不良作用相对于许多其他的传统抗心律失常疗法显现出较低的发生率。
药理作用[1]
阿齐利特也能够延长心脏动作的潜伏期和有效的不应期，其活性并无逆向心率依赖性，即它的抗心律失常作用不会随心率增加而丧失。阿齐利特能抑制缓慢激活电流亚通道，所以具有这一特性。其他已有的III类抗心律失常药只能够抑制快速激活电流亚通道。在各项临床试验中，阿齐利特的耐受性和安全性已经得到确认，剂量为125mg/天。阿齐利特的不良反应较少见，很少出现那些传统抗心律失常疗法引发的不良反应，它最常见的副反应仅仅是头痛。能够诱发室性心律失常是目前抗心律失常药物的一大缺陷。但阿齐利特因其复极和心肌不应性作用并无心率依赖性，所以诱发心律失常发生频率低。
药代动力学[2]
阿齐利特口服可完全吸收，吸收程度不受食物影响，且剂量无需根据性别和年龄调整，吸收后94%的药物与血浆蛋白结合。阿齐利特常用剂量为35-200mg·d，5.2-5.6h可达血药峰浓度。阿齐利特绝大部分由肝脏代谢，肾脏清除率不足10%，半衰期为4-5d。其中仅1种代谢产物具有m类抗心律失常活性，但其血浆浓度不到母体化合物的5%。阿齐利特静脉给药与口服同样有效，但就目前积累的经验及大多数临床试验而言，临床常用给药方法是100-125mg，qd。
药物相互作用[2]
接受地高辛治疗的18例患者服用阿齐利特5d达稳态后，地高辛的吸收率和肾清除率有轻度升高，但无临床意义，无需调节剂量。与华法林合用时，也未见明显的药动学改变，不需调节剂量。
药物不良反应[2]
在某些情况下，可见室性早搏、室性心动过速及Tdp的发生。心外不良反应最常见的是头痛，其次为疲乏和呼吸困难。
阿齐利特的临床研究现状[1]
阿齐利特现正在欧美进行晚期临床评价，其大型临床试验如ASAP（AzimilideSupraventricularArrhythmiaProgram，是一项观察阿齐利特治疗房扑、房颤及阵发性室上性心动过速的疗效和安全性的III期大型临床试验）及ALIVE（AzimiLidepost-InfarctsurVivalEvaluation，是一项大规模多中心随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，目的是评价阿齐利特对有猝死危险的心肌梗死后患者各种原因所致的总死亡率的影响）等进一步证实了阿齐利特可用于治疗房颤和房扑。
制备[3]
1）丙酮缩氨基脲(Ⅱ)的制备
将26.4g(0.44mol)尿素和20.0g(0.32mol)水合肼(20.3mol·L-1)加入250mL三口瓶中，搅拌下，加热至100℃，回流6h。过滤，滤除不溶物，得氨基脲溶液。向氨基脲溶液中加入22.5g(0.39mol)丙酮，搅拌下，在55～60℃下反应1h，产生白色固体。将反应液冷却至5～10℃，静置3h。过滤，用冷水洗3次(60mL×3)，干燥，得白色固体(Ⅱ)33.3g，Rf=0.49(单点，展开剂：乙酸乙酯加少许三乙胺)，收率90.5%，mp185.0～186.0℃(文献：收率90%，mp185.0～189.0℃)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.84(s，H，NH)、6.14(s，2H，NH2)、1.86(s，3H，CH3)、1.80～1.77(d，3H，CH3)。
2）1-氨基海因盐酸盐(Ⅲ)的制备
将320.0mL(5.5mol)无水乙醇加入500mL三口瓶中，室温下搅拌，分批加入14.4g(0.63mol)金属钠。待金属钠全部反应完毕后，加入24.0g(0.21mol)丙酮缩氨基脲(Ⅱ)，加热至75℃。待固体溶解后，继续反应30min。缓慢滴加30.0g(0.24mol)氯乙酸乙酯，滴加完毕后，在75～80℃下继续反应1h。反应毕，得黄色液体，减压蒸出乙醇，得黄色黏稠固体，即1-(异丙亚基氨基)海因。向上述产物中加入152.0mL水，搅拌下缓慢加入46.5mL盐酸(10.7～11.3mol·L-1)，黄色黏稠物逐渐溶解。加入适量活性炭，加热至80～85℃，搅拌1h。趁热过滤，得黄色澄清滤液250.0mL[其中含1-氨基海因盐酸盐(Ⅲ)约31.5g(0.21mol)]。
3）5-对氯苯基-2-糠醛(Ⅳ)的制备
将50.0g(0.39mol)对氯苯胺、58.6mL盐酸(10.7～11.3mol·L-1)及80.0mL水加入1000mL三口瓶中，搅拌下，加热至50℃，待溶液澄清后，再加入117.2mL盐酸(10.7～11.3mol·L-1)。冰水浴冷却至0℃，产生白色固体。缓慢滴加27.0g(0.39mol)钠溶于50mL水的溶液，温度控制在-3～5℃。滴加完毕，继续反应20min，得对氯苯胺重氮盐溶液。向上述反应液中缓慢滴加75.3g(0.78mol)糠醛及7.8g(46mmol)氯化铜。加完后，室温下继续反应6h，有浅棕色固体产生，静置过夜。过滤，先用碳酸钠水溶液洗涤至滤出液呈中性，再用石油醚(沸程30～60℃)洗(150mL×3)，干燥，得浅棕色固体(Ⅳ)66.0g，Rf=0.68(单点，展开剂：石油醚-乙酸乙酯，体积比9∶1)，收率81.5%，mp128.0～129.0℃。1H-NMR(acetoned6，400MHz)δ：9.65(s，1H，CHO)、7.91～7.89(d，2H，Ar-H)、7.54～7.52(t，2H，Ar-H，1H，furan-H)、7.19～7.18(d，1H，furan-H)。
4）1-[5-(对氯苯基)糠叉氨基]海因(Ⅴ)的制备
将250.0mL1-氨基海因盐酸盐(Ⅲ)水溶液[其中含1-氨基海因盐酸盐约31.5g(0.21mol)]加入1000mL三口瓶中，加热至80℃，分次加入28.6g(0.14mol)5-对氯苯基-2-糠醛(Ⅳ)，加完后，继续反应4h。加入150.0mL水，用冰水浴冷却至5～10℃，静置2h。过滤，依次用冷水(100mL×3)、无水乙醇(100mL×3)、石油醚(100mL×3)洗涤。干燥，得浅粉色固体(Ⅴ)37.8g，Rf=0.77(单点，展开剂：二氯甲烷-甲醇，体积比6∶1)，收率89.9%，mp275.0～276.0℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.79～7.77(d，2H，Ar-H)、7.72(s，1H，N=CH)、7.53～7.50(d，2H，Ar-H)、7.17～7.16(d，1H，furan-H)、6.96～6.95(d，1H，furan-H)、4.34(s，2H，CH2)。
5）盐酸阿齐利特(Ⅰ)的合成
将29.0g(0.10mol)1-[5-(对氯苯基)糠叉氨基]海因(Ⅴ)及240.0mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)加入1000mL三口瓶中，搅拌下，加热至50℃。待固体溶解，加入14.0g(0.11mol)无水碳酸钾，升温至85℃，反应20min。加入18.5g(0.11mol)1-溴-4-氯丁烷，升温至100℃，反应1h。薄层色谱检测反应终点(单点，Rf=0.83，展开剂：乙酸乙酯加少许三乙胺)，得1-[5-(对氯苯基)糠叉氨基]-3-(4-氯丁基)海因溶液。向反应液中加入23.5g(0.24mol)1-甲基哌嗪，在100℃下反应2.5h，冷却至5～10℃，静置1h。过滤，去除不溶物，得澄清棕红色滤液。冰水浴冷却下，向滤液中滴加8.3mol·L-1的盐酸乙醇溶液，调节pH值为2.0～3.0，继续搅拌30min。过滤，用石油醚(沸程30～60℃)洗3次(150mL×3)，干燥。将产物用1045mL乙醇-水溶液(体积比9∶2)精制，得淡黄色固体，即盐酸阿齐利特(Ⅰ)43.5g，Rf=0.18(单点，展开剂：乙酸乙酯加少许三乙胺)，收率85.8%(文献[4]：收率67.2%)，mp263℃(分解)，纯度为99.3%(HPLC)。元素分析C23H28ClN5O3·2HCl，测定值(计值)%C51.85(52.03)，H5.73(5.66)，N13.07(13.20)。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：7.64～7.60(t，2H，Ar-H)、7.35～7.32(m，2H，Ar-H)、7.27～7.23(d，1H，CH=N)、6.80～6.78(m，1H，furan-H)、6.71～6.68(m，1H，furan-H)、3.93～3.90(d，2H，hydantoin-H)、3.62～3.58(t，8H，piperazine-H)、3.47～3.44(t，2H，N-CH2)、3.29～3.25(t，2H，CH2-N)、2.98(s，3H，CH3)、1.78～1.70(m，2H，CH2)、1.65～1.58(m，2H，CH2)。13C-NMR(D2O，400MHz)δ：169.5、154.4、154.0、147.8、134.8、133.5、129.1、128.0、125.6、118.8、108.7、56.3、50.4、48.8、47.4、43.0、38.2、24.4、20.9。C23H28ClN5O3，MSm/z：458.3[M+1]+。
主要参考资料
[1] 盐酸阿齐利特的合成
[2] 新型II类抗心律失常药物阿齐利特
[3] 盐酸阿齐利特的合成