5-溴-6-氯皮考啉腈的制备

2020/10/18 17:56:53

背景及概述[1]

5-溴-6-氯皮考啉腈可用作医药合成中间体,可用于实验室研发和化工医药合成过程中。

制备[1]

5-溴-6-氯皮考啉腈制备如下:

步骤1.合成3-溴-2-氯吡啶1-氧化物。将3-溴-2-氯吡啶(50g,0.26mol)和3-氯过氧苯甲酸(70-75%湿润水;67.3g,0.39mol)在1,2-二氯乙烷(600mL)中的溶液加热至回流7小时。然后将反应混合物减压浓缩至约200mL体积,并通过硅胶色谱法纯化(梯度:80%至100%乙酸乙酯的庚烷溶液,然后5%至10%甲醇的乙酸乙酯溶液),得到标题化合物,为棕色固体。产量:32.9g,0.158mol,61%。

步骤2.合成5-溴-6-氯皮考啉腈。将三甲基甲硅烷基氰化物(19mL,0.15mol)加入搅拌的3-溴-2-氯吡啶1-氧化物(C27)(31.6g,0.152mol)和三乙胺(63.4mL,0.46mol)的乙腈(400mL)溶液中。)。将反应混合物加热至50℃并保持2小时。然后将其冷却至室温并加入另外的三甲基甲硅烷基氰化物(19mL,0.15mol)。将反应混合物在50℃加热1.5小时后,加入最后一部分三甲基甲硅烷基氰化物(28.5mL,0.23mol)并将反应加热回流3天。用二氯甲烷(2L)稀释后,将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)洗涤,然后用水(1L)洗涤,用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度:20%至25%乙酸乙酯的庚烷溶液),得到标题化合物,为黄色固体。产量:14.92g,68.6mmol,45%。

还可使用酰化剂二甲基氨基甲酰氯进行反应。将二甲基氨基甲酰氯(12.9mL,0.14mol)的二氯甲烷(23mL)溶液滴加到搅拌的3-溴-2-氯吡啶1-氧化物(C27)(11.23g,53.9mmol)的溶液中。)和三甲基甲硅烷基氰化物(17.5mL,0.14mol)的二氯甲烷(200mL)溶液。将反应混合物在回流下加热3天,然后用二氯甲烷(450mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)洗涤,然后用水(200mL)洗涤,用硫酸镁干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度:15%至20%乙酸乙酯的庚烷溶液),得到标题化合物,其为二甲基氨基甲酰基氰化物(12.73g,100%),为灰白色固体。产量:7.83g, 36.0mmol, 67%。

主要参考资料

[1] WO 2012131539 Preparation of pyrido[1,​2-​a]​pyrazine-​1,​6-​dione derivatives as γ-​secretase modulators

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