丹曲林

丹曲林，英文名Dantrolene，由dan（hydantoin derivative，乙内酰脲衍生物）+tro（nitrofurantoin，呋喃妥因）+olene构成，化学式为1 [ [ [ 5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基]亚甲基]氨基]-2,4-咪唑烷二酮，是一种细胞内肌肉松弛剂。丹曲林最早于1967年由Snyder等人合成。在给老鼠服用后发现，尽管第二天早晨老鼠的呼吸、瞳孔反射和血压等都是正常的，但是老鼠却瘫痪了！持续几天后，又发现这些老鼠的腹部出现了左右摇摆的现象。这时候大家才意识到，人们可能发现了一种肌肉松弛剂，但是作用机理一直搞不清楚。同年，一位有名的骨骼肌生理学和药理学专家Keith Ellis才应邀开展相关的研究，之后在老鼠、猫和狗等动物身上做了大量的研究工作，并建立了经典的肌肉松弛机理模型，发表了大量科学论文。
1973年的某一天，Ellis收到了一封来自Lauren Christian的信，两人交流了许多Lauren Christian“喂猪”时碰到了许多怪事，尤其是观察到他养的猪会出现恶性高热（Malignant Hyperthermia，MH）的怪病。Ellis立即意识到，他研究的丹曲林有可能对这种怪病有效。于是给5位或6位研究者写了信，但是只有南非的Gaisford Harrison回信。当丹曲林样品寄送到南非后，在8头换上恶性高热的Landrace猪（长白猪，一个猪的类型）身上注射了丹曲林，有7头存活了下来！这一发现发表在了British Journal of Anaesthesia杂志上。
直到1976年，Dr. Ralph White和Dr. Mary Kolb等人将丹曲林应用在了麻醉科的临床研究中，当时有65家机构参与，供收治了11名患者，并全部成功治愈。最终，在1979年8月，美国药品监管机构（FDA）批准丹曲林用于恶性高热的治疗。目前上市的丹曲林钠制剂包括DANTRIUM和RYANODEX，前者是冻干粉针剂，含有20mg丹曲林钠（丹曲林的钠盐），后者是注射用混悬剂，含有250mg丹曲林钠。后者较前者临床使用时配制更方便，给药剂量和速度可以更快。恶性高热（Malignant Hyperthermia，MH）最早是在1960年由Denborough发现，直到1968年，MH的机理仍然是个谜。MH是临床麻醉所致严重并发症，可能发生在麻醉过程中的任何时候，甚至是几个小时之后，也被称为恶性发热、麻醉发热。麻醉过程中，每20000~100000人就有1人可能出现MH，儿童的发生率为1/15000，成人则为1/50000。MH的发生十分致命，而且发病迅速，早期诊断和特殊治疗尤为重要。丹曲林拮抗利阿诺定受体
利阿诺定受体是表达在肌浆网表面的释放细胞内钙离子的通道
利阿诺定受体受钙离子依赖性蛋白(钙调素)调节
三种不同的利阿诺定受体亚型已经在哺乳动物组织中确认
它们在特殊的部位表达:三种亚型都可发现在大脑，但是亚型1主要存在骨骼肌，亚型2主要存在心肌，亚型3小量存在于多种组织包括大脑和平滑肌组织。
丹曲林直接作用于亚型1和亚型3受体，降低由钙调素调节的钙通道活性，从而降低钙离子敏感通道的激活。
丹曲林不抑制亚型2受体，这种偶然的选择性也解释了为什么丹曲林对心脏没有负性肌力作用。
丹曲林结合脑中的利阿诺定受体也许可以防护神经元细胞对钙离子的稳定性。
丹曲林近来用于细胞和动物模型的研究，用来降低由于缺血、癫痫、脊髓损伤等多种形式造成的神经元死亡。丹曲林的出现，对于恶性高热的治疗有着划时代的意义，将死亡率从80%降低到了7%左右，成为恶性高热唯一有效的治疗药物。丹曲林的出现，对于恶性高热的治疗有着划时代的意义，将死亡率从80%降低到了7%左右，成为恶性高热唯一有效的治疗药物。国外发达国家已将丹曲林作为医院手术室的必备抢救药物，制定了明确的抢救流程和定期培训计划。在美国，医院如不具备上述条件，医疗保险公司将拒付患者费用。目前，在中国大陆，MH发病率有逐渐增加的趋势，但是丹曲林钠注射剂还未批准上市，医院和患者无药可用。