碘海醇

碘海醇是造影剂的原料，这种造影剂通常在进行CT造影诊断前注入静脉，用于血管造影，泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一，发达国家己完全用它取代了离子型造影剂，也是诊断用药。

非离子型造影剂的化学结构为三碘苯环，并带有3个亲水基团。碘海醇、碘比醇、碘佛醇均有6个羟基，碘帕醇有5个．碘普罗胺有4个。由于含碘，为高密度造影剂，在X线片上或17"片上含有造影剂的地方密度增高，使对比增强．有助于诊断。非离子型造影剂由于渗透压低．分子内在毒性也低，使药物不良反应的发生率比离子型造影剂大大减低。

1．血管内应用临床应用本品于成人及儿童的尿路造影和心血管造影，以及成人的大脑血管造影、外周及各种动脉造影、静脉造影、数字减影和CT增强扫描，

2．蛛网膜下腔应用适用于成人及儿童的脊髓造影，以及应用于蛛网膜下腔，注射后进行脑池CT扫描检查。

3．体腔内应用  适用于各种体腔检查，包括口服，如关节造影、内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、疝囊造影、尿路造影、子宫输卵管造影、涎管造影．以及各种使用口服水溶性造影剂进行的胃肠道检查等。

碘海醇是一种非离子型造影剂，纯品为白色或浅灰白色粉末，有吸湿性。商品名称为欧乃派克、碘海索、碘苯六醇等。上世纪80年代初由挪威奈科明公司研发成功，1982年首先在挪威、瑞典两国上市，1985年获美国食品与药品管理局(FDA)批准在美上市；90年代初，德国先灵公司与日本第一制药株式会社分别受让生产，产品在欧洲与亚太各国销售。它分子中的六个羟基均匀分布在苯环周围，有效的屏蔽了分子中脂溶性的碘苯环，使其具有高亲水性、低黏度、渗透性比普通离子型造影剂低，对神经系统毒性较低等优点，是制药厂生产水溶性、非离子型的X-CT造影剂的原料，碘海醇也是目前最好的造影剂之一，发达国家己完全用它取代了离子型造影剂。适用于脊髓造影、心血管、动静脉、淋巴系统、尿路造影及增强CT扫描。一般用量如下：椎管内造影视部位决定，腰胸椎24%溶液8～12ml，颈部24%溶液10～15ml，CT扫描脑池造影8～12ml。碘海醇造影剂为非离子型水溶性造影剂，渗透压与血浆接近，粘度适中，易于注射。临床血管造影和尿路造影都证明其毒性比离子型造影剂小，且能较安全地用于脊髓造影。究其原因是非离子型造影剂对肥大细胞刺激弱，组胺释放少，不易引起过敏反应。本品血管扩张作用弱，不易引起低血压；对血管内皮损伤小，不易形成血栓；对心、肾功能的影响小。毒性低于阿米派克。本品几乎不穿透细胞膜，静脉注射后主要分布在间质腔中，器官组织并不吸收，体内不代谢，大部分随尿以原形排出。PBP<20%。
非离子型血管内造影剂：如碘比醇、碘佛醇、碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、碘克沙醇。

图1为碘海醇分子结构式。心血管造影、尿路造影、大脑血管造影、外周及各种动脉造影、静脉造影、数字减影和CT增强扫描。脊髓造影，以及应用于蛛网膜下注射后进行脑池CT扫描检查。各种体腔检查。①用前应做对碘过敏试验，阳性者禁用。有癫痫史者禁用。
②有过敏史或怀疑对本品过敏，而又必须以本品造影者，于造影前可使用肾上腺皮质激素类与抗组胺类药物预防，但椎管内禁用肾上腺皮质激素类药物。
③有局部或全身性细菌感染时，勿进行腰穿，当然也不能使用本品造影。
④如必要，术前可给予镇静剂如地西泮，如有剧痛可给予止痛剂。
⑤良好的体液状态，可降低不良反应的发生率，故应防止病人脱水。
⑥造影后让病人仰卧病床，使头部抬高至少6小时，保持仰卧姿势24小时，不得自行移动或弯腰下俯，以防所残留的造影剂向脑部流动，并可减少脑脊液泄漏。
⑦如病人恶心、呕吐，应以静脉输液剂替代流体食物，必要时给予止吐剂。
⑧如脊髓造影失败，也不宜即时进行重复造影。
⑨若癫痫发作，当即缓解静注10mg地西泮。为防止癫痫复发，可在停止发病20～30分钟后，肌注0.2g苯巴比妥钠。
⑩碘海醇注射液的相对密度较脑脊液高。①使用前须做过敏试验，阳性者禁用。
②有过敏史、对碘过敏、有哮喘病者禁用或慎用。
③严重肝肾功能不全、严重甲状腺病、骨髓性白血病患者应慎用；这些患者脱水时应禁用，血肌酐浓度超过0.5mmol/L的糖尿病患者应禁用。
④孕妇慎用，如必须应用时，当用最低剂量。
⑤本品能干扰甲状腺功能试验，使甲状腺组织结合碘的能力降低，且需数日甚至2周才能完全恢复。
⑥造影剂勿与其他药物混合配伍，应使用专用注射器。椎管内注射：剂量根据检查项目及采用的技术决定，可参考下表：

用于心血管、动脉、静脉及尿路造影，所用的碘浓度和用量，一般与现在采用的其他各种血管造影剂相同。1、用二甲双胍治疗的患者同时注射碘海醇造影剂可导致乳酸性酸中毒和急性肾衰竭。
2、本药鞘内注射的同时使用三环类抗抑郁药物或单胺氧化酶抑制药，可降低癫痫发作的阈值，并导致抽搐发作。
3、２周内用白介素-2治疗的病人其延迟反应的危险性会增加（感冒样症状和皮肤反应）。
4、Ⅲ类抗心律失常药如胺碘酮在推荐剂量可以延长QT间期，与本品合用对延长QT间期有相加作用。
本信息由Chemicalbook彤彤编辑（2015-08-03）。1. 蛛网膜下腔应用后的不良反应大致与接受腰穿后的反应相同，但大多是温和的。头痛发生率较使用甲泛葡胺后少，持续数天的剧烈头痛可能会间断发生。其他可有恶心、呕吐、头晕、颈背痛、肢痛、感觉异常、脑电图显示不明确的短暂慢波。
2. 血管内应用后的不良反应在频度与严重性上均显著较其他离子型造影剂低，不良反应与甲泛葡胺相似。少数病人有轻微反应，如温热感、面红、恶心、呕吐、轻度胸痛、皮肤痒、荨麻疹、下肢麻木等。1,有碘过敏史及过敏体质者慎用。
2,肝肾功能不全、心脏及循环系统功能不全、体质虚弱、脑动脉硬化、糖尿病、甲状腺肿、白血病慎用。
3,严重甲亢禁用。
4,一般应作好急性过敏反应抢救准备。白色或浅灰白色粉末，有吸湿性。碘海醇是制药厂生产水溶性、非离子型的X-CT造影剂的原料。该造影剂的商品名称为欧乃派克。这种造影剂通常在进行CT造影诊断前注入静脉，用于血管造影，泌尿系统、脊髓及股关节、淋巴系统造影，具有造影密度低，毒性低，耐受型好等优点，是目前最好的造影剂之一，发达国家己完全用它取代了离子型造影剂。也是诊断用药。心血管造影、冠状动脉造影、尿路造影、CT增强扫描及脊髓造影等。为非离子型X-CT造影剂

以5-(乙酰氨基)-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺（化合物A，1120.5 kg，1.50 kmol）和1-氯-2,3-环氧丙烷为原料，合成N1,N3-双(2,3-二羟丙基)-5-(N-(2,3-二羟丙基)乙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺及5,5'-((2-羟基丙基-1,3-二基)双(乙酰基氮烷二基))双(N1,N3-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺)的一般步骤如下： 1. 将化合物A（1120.5 kg，1.50 kmol）溶解于含有KOH（140.0 kg，2.25 kmol）的水（1232.6 kg）溶液中，控制温度在20℃以下。 2. 分批加入硼酸（64.9 kg，1.05 kmol）和盐酸（30.4 kg，0.30 kmol）。 3. 缓慢滴加1-氯-2,3-环氧丙烷（83.3 kg，0.90 kmol），保持反应体系的pH值在10-11之间。 4. 反应过程中通过HPLC监测反应进度。 5. 当化合物A的含量低于5%时，加入水（1232.6 kg）淬灭反应，并用18%的盐酸调节pH至5-6。 6. 反应混合物经活性炭脱色后过滤。 7. HPLC分析显示滤液中含有86.3%的碘克沙醇、7.5%的碘海醇、2.9%的化合物A及2.7%的O-烷基化副产物和其他杂质。

参考文献：

[1] Patent: WO2011/63551, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 15-16

[2] Patent: EP2277853, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 7

[3] Patent: EP2277852, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 7

[4] Acta Chemica Scandinavica, 1995, vol. 49, # 6, p. 446 - 456

[5] Patent: US2011/21823, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 2-3