盐酸沃尼妙林

动物安全严重影响人类健康，尤其是近几年，世界各地爆发了各种动物疾病，如禽流感、猪流感、疯牛病口蹄疫等，对人类健康造成极大威胁，然而普通抗生素的使用易导致动物体内的病菌产生耐药性，药物残留量较高且毒性大，具有致畸致癌环境污染等缺点。因此，研发一种优良抗生素已是当今世界兽药发展的一大趋势。
盐酸沃尼妙林（ValnemulinHydrochloride）是新一代截短侧耳（pleuromutilin）类半合成的动物专用抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同类药物。国外主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染 , 具有广谱、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全等特点。1999 年由欧共体批准用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体 (Brachyspira Hyodysenteriae)感染引起的猪痢疾和由肺炎支原体感染引起的猪地方性肺炎。2004 年1 月被欧共体批准预防由结肠菌毛样短螺旋体(Brachyspira pilosicoli)感染引起的猪结肠螺旋体病 ( 结肠炎 colitis) 和治疗由细胞内劳森菌感染引起的猪增生性肠病（回肠ileitis）。
盐酸沃尼妙林是防治鸡的慢性呼吸道病，猪地方性肺炎（或称猪气喘病、猪支原体肺炎）、放线菌性胸膜肺炎、猪痢疾、猪结肠螺旋体病（结肠炎）、猪增生性肠病（回肠炎）等疾病的一种非常敏感的新型动物专用抗生素，在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。据悉：目前在我国有少数几家有实力的兽药生产企业正在申报国家二类新兽药注册。2010年 9月9日，农业部1457号公告批准我国研制的盐酸沃尼妙林原料及预混剂被农业部批准为国家二类新兽药。 因此，在我国兽医临床上具有广阔的应用前景。其制剂的临床应用必将为养猪业、养鸡业的发展带来福音，为畜牧业的发展作出更大贡献。
【性状】白色或淡黄色结晶性粉末，有吸湿性；在水、无水乙醇中易溶，在叔丁基甲醚中几乎不溶。比旋度为+15.5~+18.0，pH 值为 3.0 ~6.盐酸多西环素(Doxycycline)又名强力霉素、脱氧土霉素，盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水或甲醇，水溶液较四环素、土霉素稳定。1%水溶液的pH值为2~3，为高效、广谱、低毒的半合成四环素类抗生素，抗菌谱与四环素、土霉素相似，但作用强2~10倍，对土霉素、四环素耐药的金黄色葡萄球菌对本品仍然有效。临床多用于禽类的慢性呼吸道病、大肠杆菌病、沙门菌病和鹦鹉热等，对禽的细菌与支原体混合感染亦有较好疗效。抗菌谱与其他四环素类相似，但抗菌活性较土霉素、四环素强。细菌对本品与土霉素、四环素等存在交叉耐药性。
本品内服吸收迅速，受采食的影响较小，生物利用度高，有效血药浓度维持时间长。组织渗透力强，分布广泛，易进入细胞内。本品胃肠道反应较四环素强，故宜饭后服用。过敏反应、二重感染较少见，长期服用易致光敏性皮炎和食道炎。与氟苯尼考(2∶1)配伍，广泛用于猪附红细胞体病、猪禽细菌与支原体混合感染，有较好疗效。巴比妥类可减少多西环素的吸收，加速代谢，强力霉素的血药浓度可被降至治疗浓度以下，联用时多西环素应每12 h给药1次。通过与病原微生物核糖体上的50S亚基结合抑制细菌蛋白质的合成，高浓度时抑制RNA的合成，可与病原体内核糖体上的V区(23SrRNA) 相结合，阻止转肽酶的准确定位，抑制蛋白质的合成，最终致使病原微生物死亡，从而表现出抗菌活性。吸收和分布：内服吸收迅速，血药浓度达峰时间在 1~4 小时，血浆浓度与给药剂量呈线性关系。生物利用度在 90% 以上。体内分布广泛，在肺和肝脏组织中药物浓度高，常高出血浆浓度几倍。
代谢和排泄：在体内进行广泛的代谢和排泄，其代谢物主要经胆汁从粪便中速排泄，约 30% 从尿排泄。血浆半衰期 1.3~2.7 小时。

盐酸沃尼妙林是一种半合成抗生素；平菇多糖的衍生物。抗菌的。本品抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体和螺旋体均有效，对金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎支原体、滑液囊霉形体、猪胸膜肺炎放线杆菌、猪痢疾短螺旋体、结肠菌毛样短螺旋体、细胞内劳森菌等均有很强的抑制作用，对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、沙门氏菌效力较弱。作用机制系与细菌等微生物核糖体 50s 亚基结合而抑制细菌等微生物蛋白质合成，高浓度时也抑制 RNA 的合成。

以精制的截短侧耳素（2）为原料，经对甲苯磺酰氯磺化后，与二甲基半胱胺盐酸盐反应，制得截短侧耳素半胱胺取代物；另外由 D-缬氨酸、乙酰乙酸甲酯和氢氧化钾反应制得（R）-2-（1-甲氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸钾，经氯甲酸乙酯活化后与截短侧耳素半胱胺取代物反应，最后通过调节pH值，经反相萃取后，冻干得盐酸沃尼妙林，具体反应过程如下：

图1为盐酸沃尼妙林的合成路线主要用于防治鸡的慢性呼吸道病，猪地方性肺炎（或称猪气喘病、猪支原体肺炎）、放线菌性胸膜肺炎、猪痢疾、猪结肠螺旋体病（结肠炎）、猪增生性肠病（回肠炎）。1. 本品可影响莫能菌素、盐霉素等离子载体类抗生素的代谢，联合应用时可出现生长缓慢、运动失调、麻痹瘫痪等不良反应。
2. 与能结合细菌核糖体 50S 亚基的抗生素合用，有拮抗作用。
3. 与金霉素以 7.5：40 或与多西环素以 7.5：25 配伍混饲，对猪呼吸道病原体感染呈协同作用。1. 猪的不良反应主要发生在丹麦和瑞典的长白猪，表现为发热、无食欲、共济失调、躺卧，水肿或红斑，眼睑水肿，死亡率小于 1%，但若有继发感染，死亡率可提高。
2. 饲料浓度大于 200ppm，会出现采食下降，或在头几天不愿采食。
3. 与莫能菌素、盐霉素等离子载体类抗生素配伍使用，可增加后者的毒性。1. 禁止与莫能菌素、盐霉素等离子载体类抗生素合用。
2. 兔禁用。
有关盐酸沃尼妙林的动物专用抗生素、药理作用、药代动力学、用途、注意事项等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（20160-04-18）国外上市的制剂有：盐酸沃尼妙林预混剂，规格：0.5%、1%、10%、50%，其中 0.5%、1%、10% 预混剂由 50% 浓度的预混剂配制而成。它是第一个全欧洲批准的兽用药物预混剂，被列为兽用处方药。盐酸沃尼妙林很不稳定，因此，在制成预混剂前，要进行包衣处理。预混剂在 75 ℃制粒稳定，但避免超过 80 ℃制粒和研磨。产品对光和湿度敏感，因此需避光、密封保存。避光、密封贮存在不超过30℃温度下，货架寿命是5年；制成兽药，保质期3年；混在粉料中避光防潮保存，保质期3个月；制成颗粒料避光防潮保存，保质期3周。沃尼妙林的作用机制是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，高浓度时也抑制RNA的合成。主要是抑菌，但高浓度时也杀菌。抗菌谱广，对G+和G-菌有效，对霉形体属和螺旋体属高度有效，而对肠道菌属如大肠杆菌、沙门氏菌效力较低。