LGH447
| 中文名称 | LGH447 |
|---|---|
| 中文同义词 | 化合物 T12475;N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺;N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺 |
| 英文名称 | N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide |
| 英文同义词 | N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl)pyridin-3-yl)-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoropicolinamide;PIM447 (LGH447);PIM447 (LGH447) Free Base;EOS-60671;2-Pyridinecarboxamide, N-[4-[(1R,3S,5S)-3-amino-5-methylcyclohexyl]-3-pyridinyl]-6-(2,6-difluorophenyl)-5-fluoro-;PIM447 |
| CAS号 | 1210608-43-7 |
| 分子式 | C24H23F3N4O |
| 分子量 | 440.46 |
| EINECS号 | |
| 相关类别 | |
| Mol文件 | 1210608-43-7.mol |
| 结构式 |  |
LGH447 性质
| 沸点 | 493.7±45.0 °C(Predicted) |
|---|---|
| 密度 | 1.290±0.06 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | Store at -20°C |
| 溶解度 | DMSO:88.0(最大浓度 mg/mL);199.79(最大浓度 mM) 乙醇:88.0(最大浓度 mg/mL);199.79(最大浓度 mM) |
| 酸度系数(pKa) | 1.35±0.70(Predicted) |
PIM447 (LGH447)是一种新型的、泛PIM激酶抑制剂，对PIM1、PIM2、PIM3的Ki值分别为6 pM、18 pM、9 pM。它还能抑制 GSK3β, PKN1和PKCτ，但抑制效力较小，IC50在1-5 μM范围间。 PIM447 可诱导凋亡。
| Target | Value |
|
Pim1
(Cell-free assay) | 6 pM(Ki) |
|
Pim3
(Cell-free assay) | 9 pM(Ki) |
|
Pim2
(Cell-free assay) | 18 pM(Ki) |
通过对68种不同蛋白激酶（包括PIM2）以及9种脂质激酶的生化检测发现，PIM447具有高特异性，在其中，只有PIM2能被PIM447显著地抑制，IC50<0.003 μM。PIM447还能抑制GSK3β, PKN1和PKCτ，但作用效力弱，IC50在1-5 μM之间。而对其他所检测的激酶的IC50值大于9 μM。在接下的细胞实验中，当PIM447的浓度高达20 μM时，其对GSK3β没有活性。PIM447对骨髓瘤细胞来说具有细胞毒性，能够破坏其细胞周期并诱引起Bad(Ser112)和c-Myc水平的减低，从而诱导凋亡、抑制mTORC1通路。PIM447在体外还能够抑制破骨细胞的形成和再吸收、下调参与这些过程的关键分子、破坏F-actin环、增强成骨细胞活性及矿化。
在各个物种中，PIM447的清除率都比较低，在小鼠、大鼠和犬类中，其清除率分别为20, 28和8 mL/min/kg。分布容积大，在小鼠、大鼠和犬类中Vss分别为5.3、6.4、3.6 L/kg。PIM447还具有高的口服生物利用度，在小鼠、大鼠和犬类中分别为84%、70%和71%。在人体血浆中，PIM447很稳定，给药后3小时还存有90%，血浆蛋白结合率为95%。PIM447在体内具有调节靶标（pS6RP）作用，在KG-1 AML小鼠移植瘤模型中具有单药抗肿瘤活性，其类药性属性使其非常适合用于开发。在散播性人类骨髓瘤小鼠模型中，PIM447能够显著地减少肿瘤负荷、阻止肿瘤相关的骨质疏松。