非索非那定
| 中文名称 | 非索非那定 |
|---|---|
| 中文同义词 | Α,Α-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]苯乙酸;芬非那定;非索芬那定;4-[4-[4-(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羟基丁基]-alpha,alpha-二甲基苯乙酸;非索非那定;FEXOFENADINE杂质;非索非那定杂质F;2-(4-(1-羟基-4-(4-(羟基二苯基甲基)哌啶-1-基)丁基)苯基)-2-甲基丙酸 |
| 英文名称 | Fexofenadine |
| 英文同义词 | TERFENADINECARBOXYLATE;alpha-dimethyl-tyl)-alph;benzeneaceticacid,4-(1-hydroxy-4-(4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl)bu;mdl16455;terfenadineacidmetabolite;2-(4-(1-HYDROXY-4-[4-(HYDROXY-DIPHENYL-METHYL)-PIPERIDIN-1-YL]-BUTYL)-PHENYL)-2-METHYL-PROPIONIC ACID;Fexofenadinebase;FEXOFENADINE(SUBJECTTOPATENTFREE) |
| CAS号 | 83799-24-0 |
| 分子式 | C32H39NO4 |
| 分子量 | 501.66 |
| EINECS号 | 801-893-7 |
| 相关类别 | 抗组胺药;药物;组胺H1受体拮抗剂;化合物：原料药;医药原料;医药原料药;原料;化工原料;Active Pharmaceutical Ingredients;Intermediates & Fine Chemicals;Metabolites;Pharmaceuticals;Histamine receptor;Aromatics;Heterocycles;Metabolites & Impurities;API |
| Mol文件 | 83799-24-0.mol |
| 结构式 |  |
非索非那定 性质
| 熔点 | 218-220°C |
|---|---|
| 沸点 | 697.3±55.0 °C(Predicted) |
| 密度 | 1.171±0.06 g/cm3(Predicted) |
| 储存条件 | Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C |
| 溶解度 | 甲醇（微溶、加热、超声处理） |
| 形态 | 固体 |
| 酸度系数(pKa) | 4.43±0.10(Predicted) |
| 颜色 | 白色至类白色 |
| BCS Class | 1,3 |
| LogP | 2.81 |
| CAS 数据库 | 83799-24-0(CAS DataBase Reference) |
非索非那定是特非那定的体内代谢产物。早期研究发现特非那定不仅本身有药理作用，其代谢产物仍具有药理活性，如直接用其治疗过敏反应，可免受药酶代谢而消除对人体的心脏毒性，就是根据特非那定的这个特性，在1995年德国hoechest marion roussel 药厂最先研究开发了特非那定的活性代谢产物——非索非那定，并于1997年获FDA批准，由于该药没有心脏毒副作用，被某些学者认为是高效、长效、低毒特点的第三代抗组胺药物。
化合物(Ⅱ)(21.3g，93.0mmo1)溶于100ml干燥四氢呋喃，在搅拌下，将其加到氢化钠(8.37g，80%悬浮液，0.279mo1)在350ml干燥四氢呋喃的溶液。再滴加碘甲烷(13.9ml，0.223mo1)，加毕在室温和氮气保护下搅拌15h。加入：10g Florisil，过滤。滤液减压浓缩，剩下的黄色固体用戊烷(3×250m1)提取。提取液减压浓缩，残液用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(10：1至8：1)洗脱,得16.9g化合物(Ⅲ)，收率71%。
化合物(Ⅲ)(933mg，3.63mm01)和3-丁炔-1-醇(550μl，7.27mmo1)溶于15ml三乙胺，在搅拌下依次加入四(三苯膦)络钯(166mg，0.144mmo1)和溴化铜(62mg，0.43mmo1)，在氮气下回流3.5h。冷却，减压浓缩，残物用100ml乙醚提取。提取液用饱和氯化铵水溶液(2×125m1)洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残液用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(2：1)洗脱，得866mg化合物(Ⅳ)，收率97%。
化合物(Ⅳ)(520mg，2.1lmmo1)溶于6.5ml干燥二氯甲烷和1.48ml吡啶，加入甲磺酰氯(326ml，4.22mmo1)，在氮气气氛中搅拌20h。加入100ml二氯甲烷，依次用1%硫酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，洗液再用二氯甲烷提取。有机相合并，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得684mg化合物(V)，收率100%。
化合物(V)(625mg，1.93mmo1)、化合物(Ⅵ)(644mg，2.12mmo1)和800mg碳酸钾溶于10ml干燥乙腈，在氮气下回流12h。冷却，过滤，固体用二氯甲烷反复洗涤。滤液减压浓缩，残物用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(2：1)洗脱，得750mg无定形白色固体的化合物(Ⅶ)，收率75%。
化合物(Ⅶ)(583mg，1.18mmo1)溶于2ml甲醇，加入氧化汞的硫酸溶液(10ml含75mg氧化汞的溶液和12ml 4%W/V硫酸的混合液)，在55℃下加热3h。加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷(4×50m1)提取。提取液用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残物用硅胶层析，先用1：2至3：1的乙酸乙酯-己烷，再用15：1的二氯甲烷-甲醇洗脱，得456mg化合物(Ⅷ)，收率75%。
化合物(Ⅷ)(350mg，0.681mmo1)溶于5ml甲醇，在搅拌下缓慢加入硼氢化钠(38mg，1.0mmo1)，在室温和氮气下搅拌20ho加入10ml 3%硫酸水溶液，以破坏过量的硼氢化钠。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(3×75m1)提取。提取液用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残物用硅胶层析，以1：5的己烷-丙酮洗脱，得342mg白色固体的化合物(Ⅸ)，收率95%。
化合物(Ⅸ)(256mg，0.496mmo1)溶于3.0ml乙醇，在搅拌下缓慢加入3.0ml 1mol/L氢氧化钾水溶液，加热至80℃，并在此温度下搅拌16h,，冷却，小心加入1mol/L盐酸至Ph=7.0。用超声波使固体分散，然后放置过夜。过滤收集固体，用甲醇重结晶，得189mg白色结晶的芬非那定，收率76%，熔点142～143℃。
化学性质
从甲醇得白色结晶，熔点142～143℃。用途
组胺H1受体拮抗剂。用于治疗过敏性鼻炎。用途
呼吸系统及抗过敏用药，用于治疗季节性过敏性鼻炎、慢性突发性风疹等生产方法
化合物(I)(20.0g，0.093mo1)溶于240ml甲醇，在搅拌下滴加三甲基氯化硅(26.0ml，0.205mo1)，在室温和氮气保护下搅拌15h。减压浓缩，得21.4g微黄色油状物的化合物(Ⅱ)，收率100%，直接用于下步反应。化合物(Ⅱ)(21.3g，93.0mmo1)溶于100ml干燥四氢呋喃，在搅拌下，将其加到氢化钠(8.37g，80%悬浮液，0.279mo1)在350ml干燥四氢呋喃的溶液。再滴加碘甲烷(13.9ml，0.223mo1)，加毕在室温和氮气保护下搅拌15h。加入：10g Florisil，过滤。滤液减压浓缩，剩下的黄色固体用戊烷(3×250m1)提取。提取液减压浓缩，残液用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(10：1至8：1)洗脱,得16.9g化合物(Ⅲ)，收率71%。
化合物(Ⅲ)(933mg，3.63mm01)和3-丁炔-1-醇(550μl，7.27mmo1)溶于15ml三乙胺，在搅拌下依次加入四(三苯膦)络钯(166mg，0.144mmo1)和溴化铜(62mg，0.43mmo1)，在氮气下回流3.5h。冷却，减压浓缩，残物用100ml乙醚提取。提取液用饱和氯化铵水溶液(2×125m1)洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残液用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(2：1)洗脱，得866mg化合物(Ⅳ)，收率97%。
化合物(Ⅳ)(520mg，2.1lmmo1)溶于6.5ml干燥二氯甲烷和1.48ml吡啶，加入甲磺酰氯(326ml，4.22mmo1)，在氮气气氛中搅拌20h。加入100ml二氯甲烷，依次用1%硫酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，洗液再用二氯甲烷提取。有机相合并，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，得684mg化合物(V)，收率100%。
化合物(V)(625mg，1.93mmo1)、化合物(Ⅵ)(644mg，2.12mmo1)和800mg碳酸钾溶于10ml干燥乙腈，在氮气下回流12h。冷却，过滤，固体用二氯甲烷反复洗涤。滤液减压浓缩，残物用硅胶层析，己烷-乙酸乙酯(2：1)洗脱，得750mg无定形白色固体的化合物(Ⅶ)，收率75%。
化合物(Ⅶ)(583mg，1.18mmo1)溶于2ml甲醇，加入氧化汞的硫酸溶液(10ml含75mg氧化汞的溶液和12ml 4%W/V硫酸的混合液)，在55℃下加热3h。加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，再用二氯甲烷(4×50m1)提取。提取液用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残物用硅胶层析，先用1：2至3：1的乙酸乙酯-己烷，再用15：1的二氯甲烷-甲醇洗脱，得456mg化合物(Ⅷ)，收率75%。
化合物(Ⅷ)(350mg，0.681mmo1)溶于5ml甲醇，在搅拌下缓慢加入硼氢化钠(38mg，1.0mmo1)，在室温和氮气下搅拌20ho加入10ml 3%硫酸水溶液，以破坏过量的硼氢化钠。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(3×75m1)提取。提取液用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残物用硅胶层析，以1：5的己烷-丙酮洗脱，得342mg白色固体的化合物(Ⅸ)，收率95%。
化合物(Ⅸ)(256mg，0.496mmo1)溶于3.0ml乙醇，在搅拌下缓慢加入3.0ml 1mol/L氢氧化钾水溶液，加热至80℃，并在此温度下搅拌16h,，冷却，小心加入1mol/L盐酸至Ph=7.0。用超声波使固体分散，然后放置过夜。过滤收集固体，用甲醇重结晶，得189mg白色结晶的芬非那定，收率76%，熔点142～143℃。