内酰胺

内酰胺是有机化合物中常见的一种环状结构，分子中所成的环具有R1-CONH-R2的结构。内酰胺所成的环一般是四至七元环。内酰胺环对维持某一些化合物的抗菌活性是至关重要的。日常生活中常见的β-内酰胺类抗生素就是典型的代表，这类抗生素起作用就是在于化合物具有的β-内酰胺环结构。

从1929年英国细菌学家弗莱明在培养细菌时发现青霉素开始，再到第二次世界大战期间，青霉素量产成功并挽救了数以万计受伤、感染的士兵，抗生素和全人类的健康变得密不可分，影响着整个人类社会的发展。β-内酰胺抗生素是市场上最商业化的抗生素，早在2010年，β-内酰胺类抗生素占全球抗生素市场总量的约53%，金额达420亿美元[2]。可以说，在一定程度上β-内酰胺类抗生素影响着人类社会发展。
β-内酰胺类抗生素是指在其化学结构内含β-内酰胺环的抗生素的总称[3]。时间追溯到1940年左右，青霉素是第一种在临床上使用的β-内酰胺类抗生素[4]。由于青霉素酶的出现，在1950年以后又开发出了对青霉素酶稳定的头孢菌素类抗生素[5]，并在后来的几十年里陆续开发出其他3种亚型。到了1980年代，以亚胺培南为代表的碳青霉烯类具有广谱抗菌活性和有效抵抗当时β-内酰胺酶的优点，后续又开发出化学结构上更稳定的美罗培南、厄他培南和多利培南等[6]。单环β-内酰胺类抗生素在1980年代被开发出来，其代表有氨曲南和卡芦莫南等[7]。如表1所示，我们按照β-内酰胺类药物主要类别上市的时间先后，对其大类进行汇总，我们可以发现20世纪下半叶是β-内酰胺药物发展的黄金时期，大量新药和复合制剂不断涌现。关于β-内酰胺药物杀菌原理，国际上有一种公认的理论，认为β-内酰胺抗生素通过抑制参与细胞壁合成的酶，即青霉素结合蛋白(penicillin bindingproteins, PBPs)，导致细胞壁受损从而使细菌裂解死亡[1]。β-内酰胺药物可以抑制PBPs，这主要是由β-内酰胺类抗生素的结构特点所导致的。如图1所示，β-内酰胺类抗生素具有共同的环结构，该环与PBPs的底物——D-丙氨酸-D-丙氨酸具有惊人的结构相似性[3]。而早在1970年，RockefellerUniversity的三位科学家发现，通过抑制一条与PBPs作用途径无关的通路，可以使原本对青霉素敏感的肺炎链球菌对青霉素耐药，这提示我们青霉素杀菌可能存在其他通路。后来发现青霉素让细菌死亡的途径依赖于一种可以降解细胞壁肽聚糖的酶，这种酶就是自溶素[8]。最近有研究对自溶素精确调节肽聚糖降解以及青霉素如何让这一过程失控给出了详细的解答：青霉素通过影响Tacl这种调控自溶素的酶[9]，使之表达减少，从而使自溶素从细胞膜转移到细胞壁，最后导致肽聚糖被降解直至细菌死亡[10]。同时，除了抗生素直接杀死细菌的机制外，最新研究发现，不同类型的抗生素在刺激细菌应激时会造成细菌本身活性氧簇(reactiveoxygen species, ROS)持续积累，最终产生或加强杀菌效果。β-内酰胺类药物在作用于细菌时也同样会导致细菌自身ROS不断积累最终达到致死效果，甚至ROS还有帮助氨苄西林裂解细菌的功能[11]。随着科研的不断深入，β-内酰胺类药物导致细菌死亡的途径也不断会有新的发现，可能β-内酰胺类药物在引起细菌死亡时，同时存在着多种途径[3,8-11]，但是只要其中一种途径被阻碍时，细菌耐药也可能由此产生。